In silico genomic, phylogenetic, and functional characterization of candidate DNase-like proteins in Paracoccidioides brasiliensis and Paracoccidioides lutzii: implications for neutrophil extracellular traps
यह अध्ययन *Paracoccidioides brasiliensis* और *P. lutzii* में दो संभावित DNase-समान प्रोटीनों की पहचान करने और उन्हें लक्षणबद्ध करने के लिए इन सिलिको जीनोमिक और संरचनात्मक विश्लेषणों का उपयोग करता है, जो शॉर्ट-फॉर्म TatD परिवार के प्रोटीन को बाह्यकोशिकीय DNase गतिविधि और न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप्स के संभावित क्षरण के लिए सबसे संभावित उम्मीदवार के रूप में रेखांकित करता है।
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लैटिन अमेरिका के नम जंगलों और कृषि क्षेत्रों में, मिट्टी और मानव शरीर के बीच एक गुप्त युद्ध चल रहा है। धरती में दबे सूक्ष्म कवक (फंगस) हैं, जो सांस के जरिए शरीर में जाने पर मानव मेजबान के गर्म वातावरण के भीतर एक खतरनाक खतरे में बदल सकते हैं। ये कवक 'पैराकोक्सीडियोइडीकोमाइकोसिस' नामक एक गंभीर बीमारी का कारण बनते हैं, जो मुख्य रूप से फेफड़ों पर हमला करती है और शरीर के अन्य हिस्सों में भी फैल सकती है। इस आक्रमण से बचने के लिए, मानव प्रतिरक्षा प्रणाली श्वेत रक्त कोशिकाओं की एक विशेष टोली तैनात करती है जिसे न्यूट्रोफिल कहा जाता है। ये कोशिकाएं रक्षा की पहली पंक्ति के रूप में कार्य करती हैं, घुसपैठिये को घेर लेती हैं और उसे डीएनए और रोगाणुरोधी प्रोटीन से बनी एक चिपचिपी, जाल जैसी संरचना में फंसा लेती हैं। यह संरचना, जिसे न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप (NET) के रूप में जाना जाता है, कवक को स्थिर करने और मारने के लिए बनाई गई है। हालांकि, कुछ रोगजनवों ने एक जवाबी उपाय विकसित किया है: वे ऐसे एंजाइमों का उत्पादन करते हैं जो आणविक कैंची की तरह काम करते हैं, जो इन जालों के डीएनए धागों को काटकर जाल को तोड़ने और भागने के लिए उपयोग किए जाते हैं। ये कवक इन जालों को कैसे काटने में सक्षम होते हैं, इसे समझना महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह उस प्रमुख तंत्र को प्रकट करता है जिसका उपयोग वे जीवित रहने और बीमारी फैलाने के लिए करते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने दो निकट संबंधी कवक प्रजातियों, पैराकोक्सीडियोइड्स ब्रासिलीएन्सिस (Paracoccidioides brasiliensis) और पैराकोक्सीडियोइड्स लुट्ज़ी (Paracoccidioides lutzii) द्वारा इस डीएनए कटिंग को करने के लिए उपयोग किए जाने वाले विशिष्ट आणविक उपकरणों की पहचान करने का लक्ष्य रखा। पिछले अध्ययनों में देखा गया था कि इन कवकों में प्रतिरक्षा जालों के डीएनए को नष्ट करने की क्षमता है, लेकिन इसके लिए जिम्मेदार सटीक प्रोटीन अभी भी एक रहस्य बना हुआ था। वैज्ञानिकों ने अपना ध्यान P. ब्रासिलीएन्सिस के आनुवंशिक कोड में पाए जाने वाले दो संभावित प्रोटीनों पर केंद्रित किया, जिन्हें PADG_08285 और PADG_11161 के रूप में जाना जाता है। इन प्रोटीनों पर संदेह था कि वे ही अपराधी हैं, फिर भी उनके बारे में बहुत कम जानकारी थी, जिनमें से एक दूसरे की तुलना में काफी छोटा था। इस पहेली को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में बैक्टीरिया नहीं उगाए या कोशिकाओं पर भौतिक प्रयोग नहीं किए। इसके बजाय, उन्होंने इन प्रोटीनों के आनुवंशिक और संरचनात्मक ब्लूप्रिंट का विश्लेषण करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर प्रोग्रामों का उपयोग करके एक व्यापक डिजिटल जांच की। उन्होंने यह देखने के लिए दोनों कवक प्रजातियों की तुलना की कि क्या संदिग्ध उपकरण साझा किए गए हैं, उन्होंने प्रोटीनों के आकार और रासायनिक गुणों की जांच की, और उन विशिष्ट पैटर्न की तलाश की जो प्रोटीन के कार्य का संकेत देते हैं।
डिजिटल विश्लेषण से पता चला कि दोनों उम्मीदवार केवल एक ही उपकरण के अलग-अलग संस्करण नहीं थे, बल्कि प्रोटीनों के पूरी तरह से अलग परिवारों से संबंधित थे। छोटा प्रोटीन, PADG_08285, TatD परिवार का एक सदस्य पाया गया, जो डीएनए काटने की क्षमता के लिए जाने जाने वाले एंजाइमों का एक समूह है। यह प्रोटीन संबंधित कवक P. लुट्ज़ी में भी एक सटीक मिलान के रूप में पाया गया, जो यह सुझाव देता है कि यह विशिष्ट उपकरण इस वंश (genus) की एक संरक्षित विशेषता है। शोधकर्ताओं ने इस प्रोटीन के 'एक्टिव साइट' (सक्रिय स्थल) की जांच की, जो वह विशिष्ट क्षेत्र है जहां रासायनिक कटाई होती है, और चार अमीनो एसिड की एक सटीक व्यवस्था पाई जो एंजाइम को कार्य करने के लिए आवश्यक है। यह व्यवस्था दोनों कवक प्रजातियों में समान थी, जो इस विचार का पुरजोर समर्थन करती है कि यह प्रोटीन एक कार्यात्मक डीएनए कटर है। इसके विपरीत, लंबा प्रोटीन, PADG_11161, एक्सोन्यूक्लिएज V (Exonuclease V) परिवार के सदस्य के रूप में वर्गीकृत किया गया। हालांकि इस परिवार में भी डीएनए काटने की क्षमताएं हैं, शोधकर्ताओं ने दोनों प्रजातियों के बीच इसके सक्रिय स्थल की रासायनिक संरचना में महत्वपूर्ण अंतर नोट किया, और इसमें छोटे प्रोटीन जैसा संरक्षण स्तर नहीं दिखा।
परिवार की पहचान करने के अलावा, अध्ययन ने यह भी देखा कि ये प्रोटीन कोशिका के भीतर कहां रहते हैं और वे प्रतिरक्षा प्रणाली तक कैसे पहुंच सकते हैं। प्रोटीन के कोशिका से बाहर निकलने का एक सामान्य तरीका उनके प्रारंभ में एक विशिष्ट सिग्नल टैग होना है, जो एक शिपिंग लेबल की तरह कार्य करता है और उन्हें बाहर निर्देशित करता है। कंप्यूटर विश्लेषण ने दिखाया कि दोनों उम्मीदवार प्रोटीनों में यह मानक सिग्नल टैग नहीं है। इसके अलावा, मॉडलों ने भविष्यवाणी की कि दोनों प्रोटीन संभवतः कोशिका के अंदर, विशेष रूप से साइटोप्लाज्म या केंद्रक (न्यूक्लियस) में ही रहेंगे, न कि बाहर स्रावित होंगे। यह निष्कर्ष इस सिद्धांत के लिए एक जटिलता प्रस्तुत करता है कि ये प्रोटीन बाहर से प्रतिरक्षा जालों को नष्ट करने वाले प्राथमिक एजेंट हैं, क्योंकि उनमें निर्यात के लिए मानक मशीनरी की कमी है। हालांकि, शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि प्रोटीन कभी-कभी अन्य, कम सामान्य मार्गों के माध्यम से कोशिका से बाहर निकल सकते हैं जिनमें सिग्नल टैग की आवश्यकता नहीं होती है।
अध्ययन इस निष्कर्ष पर पहुँचता है कि हालांकि दोनों प्रोटीनों में डीएनए काटने की क्षमता है, लेकिन छोटा TatD प्रोटीन प्रतिरक्षा-बचाव एंजाइम की भूमिका के लिए अधिक मजबूत उम्मीदवार है। इसकी संरचना दोनों कवक प्रजातियों में अत्यधिक संरक्षित है, और इसका सक्रिय स्थल पूरी तरह से सुरक्षित है, जो एक प्रोटीन का लक्षण है जो एक महत्वपूर्ण, साझा कार्य करता है। लंबा प्रोटीन, हालांकि डीएनए-काटने वाले एंजाइमों से संबंधित है, अधिक भिन्नता और कम संरचनात्मक निरंतरता प्रदर्शित करता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि उनका कार्य आनुवंशिक डेटा पर आधारित एक कम्प्यूटेशनल सिमुलेशन है, न कि प्रोटीनों के कार्य के भौतिक अवलोकन का। उन्होंने अभी तक यह सिद्ध नहीं किया है कि ये प्रोटीन वास्तव में संक्रमण के दौरान डीएनए काटने के लिए कोशिका के बाहर मौजूद हैं। इसके बजाय, उनका कार्य भविष्य के प्रयोगों के लिए एक स्पष्ट, आणविक रोडमैप प्रदान करता है। छोटे प्रोटीन को सबसे संभावित संदिग्ध के रूप में चिह्नित करके, यह अध्ययन वैज्ञानिकों को उस विशिष्ट लक्ष्य की ओर निर्देशित करता है जिसे उन्हें प्रयोगशाला में यह पुष्टि करने के लिए परीक्षण करना चाहिए कि ये कवक सफलतापूर्वक मानव प्रतिरक्षा प्रणाली के बचाव तंत्र को कैसे ध्वस्त करते हैं।
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