Haploinsufficiency of brd4 causes adult-onset cardiac arrhythmia and cardiomyopathy in zebrafish
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ज़ेब्राफिश में brd4 की हैप्लोइन्सुफिशिएंसी (haploinsufficiency) प्रमुख कार्डियक जीन के एपिजेनेटिक दमन के माध्यम से वयस्क-प्रारंभिक अतालता संबंधी कार्डियोमायोपैथी (arrhythmogenic cardiomyopathy) का कारण बनती है, जो सिक साइनस सिंड्रोम वाले रोगियों में दुर्लभ BRD4 वेरिएंट की पहचान द्वारा समर्थित एक निष्कर्ष है।
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हृदय एक मांसपेशी है जिसे शरीर में रक्त पंप करने के लिए एक स्थिर लय बनाए रखनी होती है, यह एक ऐसा कार्य है जो विद्युत संकेतों और कोशिकाओं के बीच संरचनात्मक संबंधों के एक जटिल नेटवर्क पर निर्भर करता है। इस प्रणाली को काम करने के लिए, हृदय को विशिष्ट प्रोटीनों की आवश्यकता होती है जो स्विच के रूप में कार्य करते हैं, जो विद्युत गतिविधि और ऊतकीय मजबूती के सही संतुलन को बनाए रखने के लिए जीन को चालू या बंद करते हैं। ऐसा ही एक प्रोटीन, जिसे BRD4 के रूप में जाना जाता है, कैंसर में और भ्रूण के विकास के दौरान हृदय के प्रारंभिक निर्माण में इसकी भूमिका के लिए लंबे समय से अध्ययन किया गया है। वैज्ञानिक जानते थे कि यदि भ्रूण में इस प्रोटीन की पूरी तरह से कमी हो, तो हृदय का निर्माण सही ढंग से नहीं हो पाएगा, जिससे जन्म से पहले ही मृत्यु हो जाएगी। हालांकि, एक महत्वपूर्ण प्रश्न अनुत्तरित रह गया था: क्या होता है यदि एक वयस्क में इस प्रोटीन की सामान्य मात्रा का केवल आधा हिस्सा हो? मानव शरीर में, एक जीन की दो प्रतियों के बजाय केवल एक कामकाजी प्रति होना एक सामान्य आनुवंशिक भिन्नता है, लेकिन वयस्क हृदय पर इसके विशिष्ट प्रभाव एक रहस्य बने हुए थे। इसे समझना इसलिए महत्वपूर्ण है क्योंकि कई लोग ऐसी विविधताओं को लेकर चलते हैं, और यदि वे समय के साथ हृदय की विद्युत प्रणाली या संरचना को कमजोर कर देते हैं, तो यह उन वयस्कों में अचानक खतरनाक हृदय की लय (अरिदमिया) के होने का कारण स्पष्ट कर सकता है जो पहले स्वस्थ थे।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने ज़ेब्राफिश (zebrafish), जो एक छोटा मीठे पानी का मछली है और अक्सर मानव जीव विज्ञान के अध्ययन के लिए उपयोग की जाती है क्योंकि इसके जीन हमारे समान कार्य करते हैं, में एक आनुवंशिक मॉडल बनाकर इस पहेली को सुलझाने के लिए आगे बढ़ी। उन्होंने एक सटीक जीन-संपादन उपकरण का उपयोग करके ऐसी मछलियाँ बनाईं जिनमें brd4 जीन की केवल एक कामकाजी प्रति थी, जो प्रभावी रूप से मानव स्थिति की नकल करती थी जिसमें प्रोटीन की सामान्य मात्रा का आधा हिस्सा होता है। परिणाम चौंकाने वाले थे। जबकि बिना किसी कामकाजी प्रति वाले जीन वाली मछलियाँ विकास के बहुत शुरुआती चरण में मर गईं, एक कामकाजी प्रति वाली मछलियाँ वयस्कता तक जीवित रहीं। फिर भी, जैसे-जैसे ये मछलियाँ उम्रदराज हुईं, उनके हृदय विफल होने लगे, जो मानव हृदय रोग के काफी समान था। जब इन मछलियों छह महीने की आयु तक पहुँचीं, तो कई अनियमित धड़कन से पीड़ित थीं, जिसे अरिदमिया (arrhythmia) कहा जाता है। जब शोधकर्ताओं ने उनकी हृदय गति की निगरानी की, तो उन्होंने पाया कि ये मछलियाँ अपने हृदय की धड़कन में अचानक अंतराल के प्रति संवेदनशील थीं और उनकी हृदय दर सामान्य समकक्षों की तुलना में काफी धीमी थी। इसके अलावा, जब मछलियों को तेजी से तैरने के लिए कहा गया, जो उनकी शारीरिक सहनशक्ति का एक परीक्षण था, तो कम जीन खुराक वाली मछलियाँ अचानक ढह जाने और मरने के प्रति अधिक संवेदनशील पाई गईं, जिससे पता चलता है कि शारीरिक तनाव व्यक्तियों में घातक हृदय घटनाओं को ट्रिगर कर सकता है।
इन विफल होते हृदयों के तंत्र की गहराई में उतरते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि समस्या केवल विद्युत नहीं बल्कि संरचनात्मक भी थी। इन मछलियों की हृदय मांसपेशी कोशिकाएं अव्यवस्थित थीं, उनका आंतरिक ढांचा, जिसे सारकोमियर (sarcomeres) कहा जाता है, उलझ गया और गलत संरेखित हो गया। कोशिकाओं के भीतर के नन्हे बिजली घरों, जिन्हें माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) कहा जाता है, उनमें सूजन और क्षति के लक्षण दिखे, और वे जोड़ (junctions) जो हृदय कोशिकाओं को एक साथ थामे रखते हैं, टूट रहे थे। इस संरचनात्मक क्षय का अर्थ था कि हृदय कुशलतापूर्वक रक्त पंप नहीं कर पा रहा था, जिससे कार्डियोमायोपैथी (cardiomyopathy) नामक स्थिति पैदा हुई, जहाँ हृदय की मांसपेशी कमजोर और कार्य करने में असमर्थ हो जाती है। शोधकर्ताओं ने इन भौतिक विफलताओं का पता आनुवंशिक स्तर तक लगाया। उन्होंने पाया कि BRD4 प्रोटीन की कम मात्रा का मतलब था कि हृदय की संरचना और विद्युत संकेतों के निर्माण और रखरखाव के लिए जिम्मेदार कुछ जीन पर्याप्त शक्ति के साथ चालू नहीं हो पा रहे थे। विशेष रूप से, प्रोटीन कोशिकाओं को एक साथ चिपकाने में मदद करने वाले जीन और हृदय की लय को नियंत्रित करने वाले जीन के नियंत्रण क्षेत्रों से गायब था। इस प्रोटीन की कमी के कारण, जो एक स्विच के रूप में कार्य करता है, ये आवश्यक जीन शांत हो गए, जिससे हृदय अपनी संरचनात्मक अखंडता और एक स्थिर, समन्वित लय में धड़कने की क्षमता खो बैठा।
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष मनुष्यों पर लागू होते हैं, टीम ने अपना ध्यान 'सिक साइनस सिंड्रोम' (sick sinus syndrome) से पीड़ित रोगियों की ओर मोड़ दिया, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ हृदय का प्राकृतिक पेसमेकर सही ढंग से फायर करने में विफल रहता है, जिससे अक्सर धीमी हृदय गति और बेहोशी होती है। उन्होंने इस स्थिति वाले 237 रोगियों के डीएनए की जांच की और पांच व्यक्तियों को पाया जो उनके BRD4 जीन में दुर्लभ, पहले से अज्ञात परिवर्तनों को वहन करते थे। हालांकि शोधकर्ताओं ने नोट किया कि यह पुष्टि करने के लिए कि ये विशिष्ट परिवर्तन हृदय की समस्याओं का प्रत्यक्ष कारण हैं, और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है, यह खोज एक संभावित संबंध का सुझाव देती है कि इस जीन के थोड़े परिवर्तित संस्करण को होने से वयस्क जीवन में हृदय लय संबंधी विकार विकसित हो सकते हैं। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि BRD4 केवल प्रारंभिक विकास या कैंसर में एक खिलाड़ी नहीं है, बल्कि एक खुराक-संवेदनशील नियामक (dosage-sensitive regulator) है जो वयस्क हृदय को स्वस्थ रखने के लिए आवश्यक है। इस प्रोटीन की सामान्य मात्रा का केवल आधा हिस्सा होना हृदय की विद्युत और संरचनात्मक स्थिरता को धीरे-धीरे कम करने के लिए पर्याप्त है, जिससे वयस्कता में रोग होता है। यह खोज एक नया स्पष्टीकरण प्रदान करती है कि क्यों कुछ वयस्क जन्मजात दोषों के इतिहास के बिना अचानक हृदय विफलता या अरिदमिया का शिकार हो जाते हैं, जो एक विशिष्ट आनुवंशिक भेद्यता की ओर इशारा करता है जो एक दिन डॉक्टरों को जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने और प्रबंधित करने में मदद कर सकता है।
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