Genome-wide integration of chromatin accessibility and endogenous DNA break signals across cancer cell lines
10 मानव कैंसर सेल लाइनों के 20 नमूनों में ATAC-seq और mDEtail-seq को एकीकृत करके, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि अंतर्जात (endogenous) DNA ब्रेक जीन अभिव्यक्ति स्तरों के बजाय सुलभ क्रोमैटिन क्षेत्रों के साथ अधिमानतः जुड़े होते हैं।
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प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, डीएनए (DNA) अणु एक मास्टर ब्लूप्रिंट के रूप में कार्य करता है, जो एक लंबा और नाजुक निर्देश मैनुअल है जिसे जीवन के सुचारू संचालन के लिए अक्षुण्ण रहना चाहिए। फिर भी, यह ब्लूप्रिंट निरंतर हमले के अधीन है। विकिरण या जहरीले रसायनों के संपर्क में आए बिना भी, जीवन की प्रक्रियाएं स्वयं—डीएनए की नकल करना, निर्देशों को पढ़ना और ऊर्जा का प्रबंधन करना—जेनेटिक स्ट्रैंड्स में सूक्ष्म टूट-फूट पैदा करती हैं। यदि इन टूटों को ठीक नहीं किया गया, तो वे कैंसर जैसी बीमारियों को जन्म देने वाली त्रुटियों का कारण बन सकते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि डीएनए का भौतिक पैकेजिंग महत्वपूर्ण है; यह अणु केवल स्वतंत्र रूप से तैर नहीं रहा है बल्कि प्रोटीन स्पूल के चारों ओर लिपटा हुआ है और ऐसे क्षेत्रों में व्यवस्थित है जो या तो बहुत कसकर पैक हैं या ढीले खुले हुए हैं। हालांकि यह समझा जाता था कि खुले क्षेत्र कोशिका के लिए पढ़ने में आसान होते हैं, लेकिन यह स्पष्ट नहीं था कि क्या यह खुलापन डीएनए को टूटने के प्रति अधिक संवेदनशील भी बनाता है, या क्या ये टूट बस वहीं होते हैं जहाँ कोशिका काम करने में व्यस्त होती है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह मानचित्रण करने के लिए काम शुरू किया कि कैंसर कोशिकाओं के पूरे जीनोम में ये प्राकृतिक टूट कहाँ होती हैं और वे डीएनए पैकेजिंग के खुलेपन से कैसे संबंधित हैं। उन्होंने दस अलग-अलग प्रकार की मानव कैंसर कोशिकाओं का अध्ययन किया, जिससे बीस विशिष्ट नमूनों की एक विस्तृत तस्वीर तैयार हुई। ऐसा करने के लिए, उन्होंने तालमेल में काम करने वाली दो शक्तिशाली तकनीकों का उपयोग किया। सबसे पहले, उन्होंने जीनोम के "खुले" क्षेत्रों का मानचित्रण किया, जो वे क्षेत्र हैं जहाँ डीएनए सुलभ है और पढ़ने के लिए तैयार है। दूसरा, उन्होंने टूटे हुए डीएनए स्ट्रैंड्स के सिरों को पकड़ने के लिए डिज़ाइन की गई एक विधि का उपयोग किया, जिससे वे सटीक रूप से पता लगा सके कि टूट कहाँ हो रही थी। इन दोनों मानचित्रों की तुलना अगल-बगल करके, शोधकर्ता देख सके कि क्या ये टूट खुले, सुलभ क्षेत्रों में क्लस्टर (समूह) बना रहे थे या वे यादृच्छिक रूप से बिखरे हुए थे।
परिणामों ने एक स्पष्ट और सुसंगत पैटर्न का खुलासा किया: ये टूट यादृच्छिक नहीं थे। इसके बजाय, वे जीनोम के खुले, सुलभ क्षेत्रों की ओर मजबूती से आकर्षित थे। प्रत्येक सेल लाइन में, जो क्षेत्र उन्होंने जांचे, वहां डीएनए सबसे अधिक खुला था, वहां ब्रेक के संकेतों का उच्चतम स्तर देखा गया। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन सुलभ क्षेत्रों में उनके भौतिक आकार की तुलना में टूटों का बहुत बड़ा हिस्सा शामिल था। उदाहरण के लिए, जबकि खुले क्षेत्र कुल जीनोम का केवल एक छोटा सा हिस्सा थे, उनमें टूट के संकेतों की अत्यधिक उच्च मात्रा मौजूद थी। यह संबंध तब भी सत्य रहा जब शोधकर्ताओं ने विशिष्ट स्थानों, जैसे कि जीन के शुरुआती बिंदुओं को देखा। टूट सबसे अधिक जीन के आरंभ में केंद्रित थीं, जहाँ डीएनए आमतौर पर सबसे अधिक खुला होता है, और जैसे-जैसे वे उन क्षेत्रों की ओर बढ़े जहाँ डीएनए अधिक कसकर पैक था, संकेत कम होता गया।
कोई यह मान सकता है कि सबसे सक्रिय जीन, जिन्हें सबसे अधिक पढ़ा जा रहा है, वे ही होंगे जो सबसे अधिक टूट रहे होंगे। हालाँकि, अध्ययन में ऐसा कोई लिंक नहीं मिला। जब शोधकर्ताओं ने डीएनए टूटने की मात्रा की तुलना जीन की आनुवंशिक गतिविधि की मात्रा से की, तो संख्याएँ मेल नहीं खाती थीं। वे जीन जो आरएनए (RNA) के उच्च स्तर का उत्पादन कर रहे थे, जो केंद्रक से बाहर निर्देश ले जाने वाला अणु है, आवश्यक रूप से शांत जीन की तुलना में अधिक टूट प्रदर्शित नहीं करते थे। यह सुझाव देता है कि टूट का स्थान इस बात से निर्धारित होता है कि डीएनए भौतिक रूप से कितना खुला है, न कि इस बात से कि जीन कितना व्यस्त है। ऐसा लगता है कि टूट इसलिए होती हैं क्योंकि खुला ढांचा डीएनए को उजागर छोड़ देता है, जिससे कोशिका की प्राकृतिक प्रक्रियाओं के लिए क्षति पहुँचाना आसान हो जाता है, न कि इसलिए कि कोशिका उस स्थान पर अधिक मेहनत कर रही है।
शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि कौन से जीन सबसे अधिक प्रभावित थे। उन्होंने पाया कि उच्चतम संख्या में टूट वाले जीन अक्सर उन्हीं से संबंधित थे जो डीएनए की संरचना बनाने और व्यवस्थित करने में शामिल हैं, जैसे कि वे प्रोटीन जो डीएनए को लपेटते हैं। यह निष्कर्ष इस विचार को पुष्ट करता है कि जीनोम की भौतिक वास्तुकला (आर्किटेक्चर) इस बात में केंद्रीय भूमिका निभाती है कि क्षति कहाँ होती है। हालांकि यह अध्ययन यह सिद्ध नहीं करता कि डीएनए को खोलने से टूट होती है, लेकिन यह दृढ़ता से संकेत देता है कि खुला अवस्था एक ऐसा वातावरण बनाती है जहाँ टूट होने की अधिक संभावना होती है। यह संभव है कि ये खुले क्षेत्र केवल उन आंतरिक बलों के प्रति अधिक उजागर हैं जो क्षति का कारण बनते हैं, या यह भी संभव है कि टूट को ठीक करने वाली मशीनरी भी वहां अधिक सक्रिय है, जिससे मरम्मत की प्रक्रिया का संकेत पीछे छूट जाता है।
यह कार्य कैंसर में जीनोम अस्थिरता को देखने का एक नया तरीका प्रदान करता है। वर्षों से, वैज्ञानिक कैंसर जीनोम में छोड़ी गई अंतिम म्यूटेशन (उत्परिवर्तन) को समझने के लिए देखते रहे हैं कि क्या गलत हुआ। लेकिन म्यूटेशन क्षति, मरम्मत और कोशिका के जीवित रहने की एक जटिल प्रक्रिया का परिणाम हैं। टूटों का सीधा मानचित्रण करके, यह अध्ययन दिखाता है कि प्रारंभिक क्षति का परिदृश्य अंतिम म्यूटेशन मैप से भिन्न है। जीनोम के खुले, सुलभ हिस्से इन प्राकृतिक टूटों के हॉटस्पॉट हैं, भले ही वे हमेशा अंतिम कैंसर में सबसे अधिक म्यूटेशन के रूप में न दिखें। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका अर्थ है कि यह समझना कि क्षति कहाँ से शुरू होती है, म्यूटेशन के इतिहास को देखने के बजाय डीएनए की भौतिक स्थिति को देखने की आवश्यकता है। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि जीनोम की सुलभता एक प्रमुख कारक है जो यह निर्धारित करती है कि कोशिका की आनुवंशिक सामग्री कहाँ सबसे अधिक असुरक्षित है, जो जीनोमिक अस्थिरता के शुरुआती चरणों का एक स्पष्ट दृश्य प्रदान करती है।
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