A Computationally De-Risked CD47 Inhibitor for Glioblastoma
यह अध्ययन एक कम्प्यूटेशनल रूप से संचालित ड्रग डिस्कवरी पाइपलाइन प्रस्तुत करता है जिसने एक नवीन, गैर-एफसी (non-Fc) स्रावित सेफैलोपोड प्रोटीन, AOA_UR2_F7P_M16C को एक शक्तिशाली और डीइम्यूनाइज्ड (deimmunized) CD47 अवरोधक के रूप में पहचाना और इंजीनियर किया है, जिसमें ग्लियोब्लास्टोमा के उपचार के लिए उच्च क्षमता है और जो पिछली एंटीबॉडी थेरेपी की हेमेटोलॉजिकल विषाक्तता और इम्यूनोजेनेसिटी से बचता है।
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ग्लियोब्लास्टोमा मस्तिष्क कैंसर का एक विशेष रूप से आक्रामक रूप है जिसे उपचारित करना कठिन साबित हुआ है, क्योंकि सर्जरी और विकिरण के बाद भी यह अक्सर वापस आ जाता है। इस प्रतिरोध का एक प्रमुख कारण यह है कि ट्यूमर कोशिकाओं ने शरीर की प्राकृतिक प्रतिरक्षा रक्षा प्रणाली से छिपना सीख लिया है। वे ऐसा अपने शरीर की सतह पर एक विशिष्ट आणविक "झंडे" (flag) को पहनकर करते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के सफाई दल, यानी मैक्रोफेज (macrophages) को यह निर्देश देता है कि उन्हें छोड़ दिया जाए। यह संकेत प्रभावी रूप से कहता है, "मैं आप में से ही एक हूँ; मुझे मत खाओ।" वैज्ञानिक लंबे समय से इस संकेत को रोकने की कोशिश कर रहे हैं ताकि प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यूमर पर हमला करने के लिए मजबूर किया जा सके, लेकिन अब तक विकसित किए गए दवाओं को संघर्ष करना पड़ा है। वे अक्सर गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करते हैं क्योंकि वे इस संकेत को केवल कैंसर पर ही नहीं, बल्कि शरीर में हर जगह ब्लॉक कर देते हैं, जिससे स्वस्थ रक्त कोशिकाओं में खतरनाक गिरावट आती है। ऐसी नई तरह की दवा की खोज जारी है जो रोगी को नुकसान पहुँचाए बिना ट्यूमर के छिपने वाले संकेत को रोक सके।
हाल ही में एक अध्ययन में, वेस्ट टेक्सस ए एंड एम यूनिवर्सिटी के एक शोधकर्ता ने ऐसे उपचार के लिए एक पूरी तरह से अलग स्रोत की खोज की: सेफलोपोड्स (cephalopods) में पाए जाने वाले प्रोटीन, जिनमें ऑक्टोपस और स्क्विड जैसे समुद्री जीव शामिल हैं। ये जीव अपने लार में जटिल प्रोटीन का उत्पादन करते हैं जो अन्य जीवों के साथ बातचीत करने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, जो उन्हें नई दवाओं के लिए एक संभावित खजाना बनाते हैं। शोधकर्ता ने इन स्रावित सेफलोपोड प्रोटीनों के 525 की लाइब्रेरी को स्कैन करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर प्रोग्रामों का उपयोग किया, ताकि एक ऐसा प्रोटीन खोजा जा सके जो मानव "मुझे मत खाओ" संकेत, जिसे CD47 के रूप में जाना जाता है, से मजबूती से जुड़ सके। लक्ष्य एक ऐसा अणु खोजने का था जो विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं पर इस संकेत को ब्लॉक कर सके, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की ट्यूमर को नष्ट करने की क्षमता को अनलॉक करने के लिए एक चाबी के रूप में कार्य करे।
कंप्यूटर खोज ने जल्दी ही एक आशाजनक उम्मीदवार की पहचान की, एक प्रोटीन जिसका नाम AOA_UR2 है। प्रारंभिक सिमुलेशन में, इस प्रोटीन ने CD47 लक्ष्य से जुड़ने की मजबूत क्षमता दिखाई। हालांकि, किसी भी नए ड्रग को मनुष्यों में उपयोग करने से पहले, इसे सुरक्षित होना चाहिए, और कंप्यूटर विश्लेषण ने जल्द ही एक महत्वपूर्ण खामी का खुलासा किया। इस प्रोटीन के मूल संस्करण को लगभग हर एक मानव प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा एक विदेशी आक्रमणकारी के रूप में पहचाने जाने की भविष्यवाणी की गई थी। सिमुलेशन ने सुझाव दिया कि यदि इस प्रोटीन को किसी व्यक्ति में इंजेक्ट किया गया, तो यह 99.99 प्रतिशत आबादी में एक व्यापक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करेगा, जिससे यह उपचार के लिए अनुपयोगी हो जाएगा। इस निष्कर्ष ने दवा खोज की एक सामान्य चुनौती को रेखांकित किया: एक अणु सैद्धांतिक रूप से अच्छा काम कर सकता है लेकिन विफल हो सकता है क्योंकि शरीर उसे अस्वीकार कर देता है।
इस आशाजनक प्रोटीन को त्यागने के बजाय, शोधकर्ता ने इस समस्या को ठीक करने के लिए "रेशनल इंजीनियरिंग" (rational engineering) नामक रणनीति का उपयोग किया। इस प्रक्रिया में प्रोटीन की संरचना में सटीक, गणनात्मक परिवर्तन करना शामिल था ताकि उन हिस्सों को हटाया जा सके जिन पर प्रतिरक्षा प्रणाली हमला करती है, जबकि कैंसर लक्ष्य से जुड़ने वाले हिस्से को बरकरार रखा जा सके। शोधकर्ता ने विभिन्न परिवर्तनों के संयोजन के साथ इस प्रोटीन के कई नए संस्करण बनाए। एक विशिष्ट डबल-म्यूटेंट, जिसे AOA_UR2_F7P_M16C नाम दिया गया, स्पष्ट विजेता के रूप में उभरा। इस इंजीनियर किए गए संस्करण ने उन खतरनाक प्रतिरक्षा ट्रिगर्स को सफलतापूर्वक हटा दिया जो मूल प्रोटीन में मौजूद थे। सिमुलेशन ने दिखाया कि नया प्रोटीन अब अधिकांश मानव प्रतिरक्षा प्रणालियों द्वारा पहचाना नहीं जाएगा, जिससे खतरनाक प्रतिक्रिया का जोखिम बहुत कम स्तर पर आ गया।
महत्वपूर्ण रूप से, इस सुरक्षा सुधार ने अपने काम करने की क्षमता को नष्ट नहीं किया। कंप्यूटर मॉडल ने गणना की कि नया, सुरक्षित संस्करण अभी भी महत्वपूर्ण शक्ति के साथ CD47 लक्ष्य से जुड़ता है, जिससे उच्च स्तर की प्रभावकारिता बनी रहती है। इस नए उम्मीदवार के विपरीत, जो बड़े एंटीबॉडी संरचनाओं पर निर्भर रहने वाली पिछली दवाओं की तरह है, यह एक छोटा, स्वतंत्र प्रोटीन है जिसमें 'Fc क्षेत्र' (Fc region) नामक एक विशिष्ट क्षेत्र का अभाव है। इस क्षेत्र की अनुपस्थिति महत्वपूर्ण है क्योंकि यह क्षेत्र अक्सर उन गंभीर रक्त-संबंधी दुष्प्रभावों के लिए जिम्मेदार होता है जो शुरुआती उपचारों में देखे गए थे। इस क्षेत्र से बचकर, नया प्रोटीन ट्यूमर की रक्षा को रोकने का एक अलग तरीका प्रदान करता है, जो मस्तिष्क कैंसर के इलाज के लिए एक सुरक्षित मार्ग प्रदान करने की क्षमता रखता है।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि यह इंजीनियर किया गया प्रोटीन संभावित चिकित्सा की एक नई श्रेणी का प्रतिनिधित्व करता जिसे कंप्यूटर मॉडलिंग के माध्यम से गहन रूप से जांचा गया है। यह एक ऐसा अणु है जिसे प्रभावी होने और मानव शरीर के लिए सुरक्षित होने, दोनों के लिए डिज़ाइन किया गया है, कम से कम वर्तमान सिमुलेशन के अनुसार। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि ये परिणाम एक ब्लूप्रिंट हैं, न कि एक तैयार उत्पाद। अगला कदम कंप्यूटर स्क्रीन से प्रयोगशाला की ओर बढ़ना है, जहाँ वैज्ञानिकों को इस प्रोटीन को एक डिश में बनाना होगा और वास्तविक जैविक प्रणालियों में इसका परीक्षण करना होगा ताकि यह पुष्टि की जा सके कि यह बिल्कुल वैसा ही व्यवहार करता है जैसा कि उनके मॉडल भविष्यवाणी करते हैं। तब तक, यह कार्य इस बात का विस्तृत प्रमाण है कि प्रकृति की अपनी डिजाइन, जब आधुनिक कंप्यूटिंग द्वारा परिष्कृत की जाती है, तो चिकित्सा की सबसे कठिन समस्याओं के लिए नए समाधान प्रदान कर सकती है।
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