TRAP1 regulates complement activation and mitochondrial stress adaptation to promote tumor cell resistance to complement-dependent cytotoxicity
माइटोकॉन्ड्रियल चैपरोन TRAP1, फैक्टर H को भर्ती करके C3b जमाव को रोकने, सीधे C9 पॉलीमराइजेशन को बाधित करके मेम्ब्रेन अटैक कॉम्प्लेक्स के संयोजन को रोकने और इंट्रासेल्युलर माइटोकॉन्ड्रियल तनाव को कम करके, पूरक-निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी (complement-dependent cytotoxicity) के प्रति ट्यूमर कोशिका प्रतिरोध को बढ़ावा देता है, जिससे यह एंटीबॉडी-आधारित कैंसर इम्यूनोथेरेपी को बढ़ाने के लिए एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाना जाता है।
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कैंसर कोशिकाएं उत्तरजीविता (survival) की माहिर होती हैं। जब शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली एक ट्यूमर को नष्ट करने के लिए उसे चिह्नित करने हेतु विशेष एंटीबॉडी भेजती है, तो कैंसर अक्सर इस हमले से बचने का कोई न कोई रास्ता निकाल लेता है। प्रतिरक्षा प्रणाली के सबसे शक्तिशाली हथियारों में से एक 'कॉम्प्लीमेंट-डिपेंडेंट साइटोटॉक्सिसिटी' (complement-dependent cytotoxicity) नामक प्रक्रिया है। कल्पना कीजिए कि प्रतिरक्षा प्रणाली सैनिकों की एक टीम है जो, एक बार लक्ष्य को चिह्नित करने के बाद, भारी तोपखाने की इकाई को बुलाती है। यह इकाई कैंसर कोशिका की सतह पर एक जटिल संरचना तैयार करती है, जिससे उसकी बाहरी दीवार में छेद हो जाता है और कोशिका फट जाती है। हालांकि, कई ट्यूमर ने इस तोपखाने की गोलाबारी को रोकने के लिए ढाल विकसित कर ली है, जिससे इस एंटीबॉडी पर निर्भर उपचार उतने प्रभावी नहीं रह जाते जितने वे हो सकते थे। ट्यूमर इन ढालों का निर्माण कैसे करते हैं, इसे ठीक से समझना उन डॉक्टरों के लिए महत्वपूर्ण है जो कैंसर उपचारों में सुधार करना चाहते हैं।
तेल अवीव विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस रक्षा प्रणाली की एक छिपी हुई परत का खुलासा किया है, जिसमें उन्होंने कैंसर कोशिका के भीतर एक विशिष्ट प्रोटीन TRAP1 पर ध्यान केंद्रित किया। जबकि वैज्ञानिक पहले से ही जानते थे कि TRAP1 कोशिका के पावर प्लांट, जिन्हें माइटोकॉन्ड्रिया कहा जाता है, के रक्षक के रूप में कार्य करता है और उन्हें तनाव एवं क्षति से बचाता है, प्रतिरक्षा प्रणाली के तोपखाने के खिलाफ इसकी भूमिका एक रहस्य थी। शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए प्रयास किया कि क्या यह आंतरिक रक्षक कोशिका को बाहरी हमले का प्रतिरोध करने में भी मदद कर रहा है। उन्होंने मानव कैंसर कोशिकाओं के कई प्रकारों, जिनमें ल्यूकेमिया और स्तन कैंसर शामिल हैं, के साथ काम किया और TRAP1 को कोशिकाओं से हटाने या कोशिकाओं को इसे बहुत अधिक बनाने के लिए मजबूर करने के लिए आनुवंशिक युक्तियों और रासायनिक अवरोधकों के मिश्रण का उपयोग किया।
परिणामों से पता चला कि TRAP1 एक दोहरी एजेंट है, जो कैंसर कोशिका को जीवित रखने के लिए दो मोर्चों पर काम करती है। सबसे पहले, शोधकर्ताओं ने पाया कि जब TRAP1 मौजूद होता है, तो यह कोशिका को एक प्राकृतिक नियामक, जिसे 'फैक्टर एच' (Factor H) कहा जाता है, को अपनी सतह पर बुलाने में मदद करता है। यह नियामक प्रतिरक्षा प्रणाली के तोपखाने के लिए एक 'स्टॉप साइन' (रोकने वाले संकेत) की तरह कार्य करता है, जो कोशिका को मारने वाले घातक छेदों के निर्माण को रोकता है। जब शोधकर्ताओं ने TRAP1 को हटाया, तो कैंसर कोशिकाएं इस 'स्टॉप साइन' को बुलाने की क्षमता खो दीं, और प्रतिरक्षा प्रणाली का तोपखाना बहुत प्रभावी ढंग से काम करने लगा, जिससे कोशिकाएं मरने लगीं। लेकिन कहानी यहीं समाप्त नहीं हुई। टीम ने पाया कि TRAP1 सीधे प्रतिरक्षा हथियार के अंतिम हिस्से, एक प्रोटीन C9 के साथ भी परस्पर क्रिया करता है, जो वास्तव में कोशिका की दीवार में छेद करने के लिए जिम्मेदार है। TRAP1 इस प्रोटीन से जुड़ जाता है और इसे असेंबल होने से रोकता है, जिससे हथियार चलाने से पहले ही जाम हो जाता है।
शायद सबसे आश्चर्यजनक खोज यह थी कि TRка TRAP1 हमले के दौरान कोशिका के भीतर छिपा नहीं रहता है। जब प्रतिरक्षा प्रणाली ने हमला शुरू किया, तो शोधकर्ताओं ने देखा कि TRAP1 तेजी से माइटोकॉन्ड्रिया से बाहर निकलता है और कोशिका की बाहरी सतह पर दिखाई देता है, और यहाँ तक कि कोशिका के आसपास के स्थान में भी रिस जाता है। एक बार बाहर होने के बाद, यह प्रोटीन अपना काम जारी रखता है, प्रतिरक्षा हथियार को रोकने में मदद करता है। जब वैज्ञानिकों ने इस बाहरी TRAP1 को बेअसर करने के लिए एंटीबॉडी का उपयोग किया, तो कैंसर कोशिकाएं मरने के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो गईं। इसके विपरीत, कोशिकाओं के बाहर अतिरिक्त TRAP1 डालने से वे मरने के प्रति अधिक कठिन हो गईं। इससे पता चला कि यह प्रोटीन केवल एक निष्क्रिय दर्शक नहीं है, बल्कि एक सक्रिय रक्षक है जो कोशिका के अंदर और बाहर दोनों जगह काम करता है।
अध्ययन में यह भी देखा गया कि जब प्रतिरक्षा हमला सफल होता है, तो कोशिका के भीतर क्या होता है। भले ही प्रतिरक्षा प्रणाली कोशिका की दीवार में छेद करने में सफल हो जाए, कोशिका के पावर प्लांट, यानी माइटोकॉन्ड्रिया, सबसे पहले नुकसान झेलने वालों में से होते हैं। यह क्षति हानिकारक अणुओं के उछाल (surge) की ओर ले जाती है जो कोशिका को अंदर से नष्ट कर सकते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि TRAP1 माइटोकॉन्ड्रिया को इस आंतरिक अराजकता को सहने में मदद करता है। जब TRAP1 गायब था, तो माइटोकॉन्ड्रिया बहुत तेजी से विफल हो गए, और कोशिकाएं अधिक तेजी से मर गईं। पावर प्लांटों की रक्षा करके, TRAP1 कोशिका को क्षति की मरम्मत करने और जीवित रहने का बेहतर अवसर देता है।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि TRAP1 कैंसर प्रतिरोध के लिए एक केंद्रीय केंद्र (central hub) है, जो कोशिका की सतह से लेकर उसकी गहरी आंतरिक संरचनाओं तक फैली रक्षा का समन्वय करता है। यह नियमन करता है कि कोशिका के बाहर प्रतिरक्षा हथियारों को कैसे रोका जाए और अंदर कोशिका क्षति से कैसे जीवित रहा जाए। नए कैंसर उपचार विकसित करने वाले शोधकर्ताओं के लिए, यह एक आशाजनक रणनीति की ओर इशारा करता है: TRAP1 को ब्लॉक करने वाली दवाओं का उपयोग करके कैंसर कोशिका की दोहरी-परत वाली ढाल को छीना जा सकता है। ऐसा उपचार न केवल प्रतिरक्षा प्रणाली के हमले को अधिक प्रभावी बनाएगा बल्कि कोशिका को क्षति से उबरने से भी रोकेगा, जिससे संभावित रूप से एंटीबॉडी-आधारित उपचार जिद्दी ट्यूमर के खिलाफ बहुत बेहतर तरीके से काम कर सकेंगे।
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