Silica-challenged macrophage secretome drives distinct alveolar and bronchial epithelial-fibroblast crosstalk: a multicellular preclinical modelling approach
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि सिलिका-चुनौतीपूर्ण मैक्रोफेज सीक्रेटोम (secretome), एल्वियोलर बनाम ब्रोंकाइल उपकला-फाइब्रोब्लास्ट अंतःक्रियाओं में विशिष्ट, कोशिका-प्रकार-विशिष्ट फाइब्रोटिक और सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को संचालित करता है, जो सिलिकोसिस रोगजनन और चिकित्सीय स्क्रीनिंग के अनुसंधान के लिए पारंपरिक 2D या पशु प्रणालियों की तुलना में मल्टीसेल्यूलर 3D सह-संवर्धन (co-culture) मॉडलों की श्रेष्ठता को रेखांकित करता है।
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सिलिकोसिस एक निरंतर चलने वाली फेफड़ों की बीमारी है, जो रेत, पत्थर और कंक्रीट में पाए जाने वाले क्रिस्टलीय सिलिका के सूक्ष्म, नुकीले कणों को सांस के जरिए अंदर लेने से होती है। जब ये कण फेफड़ों की गहराई में जमा हो जाते हैं, तो शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली इन कणों की सफाई करने के लिए मैक्रोफेज (macrophages) नामक विशेष कोशिकाओं को भेजती है। हालांकि, सिलिका इतना नुकीला होता है कि उसे पचाया नहीं जा सकता, और इस प्रक्रिया में प्रतिरक्षा कोशिकाएं खुद मर जाती हैं, जिससे रसायनों का एक जहरीला मिश्रण निकलता है जो पुराने सूजन (क्रोनिक इन्फ्लेमेशन) को जन्म देता है। यह निरंतर संकेत फेफड़ों की परत को नष्ट कर देता है और ऊतकों को सख्त रेशेदार ऊतक (स्कार टिश्यू) में बदल देता है, जिसे फाइब्रोसिस (fibrosis) कहा जाता है। दशकों से, वैज्ञानिक इस बात को समझने की कोशिश कर रहे हैं कि यह श्रृंखला कैसे काम करती है और इसे कैसे रोका जाए, लेकिन उन्हें इसे अध्ययन करने के तरीके में एक कठिन विकल्प का सामना करना पड़ा है। प्रयोगशालाओं में पारंपरिक प्रयोग, जहाँ कोशिकाओं को प्लास्टिक की डिश पर सपाट फैलाया जाता है, अक्सर वास्तविक फेफड़ों के ऊतकों की जटिल, त्रि-आयामी संरचना को पकड़ने में विफल रहते हैं, जबकि जानवरों पर किए गए प्रयोग अक्सर मनुष्यों पर सही परिणाम नहीं देते क्योंकि उनकी शारीरिक रचना और सांस लेने के पैटर्न में अंतर होता है।
इस अंतर को पाटने के लिए, ऑस्ट्रेलिया के एस्बेस्टस एंड डस्ट डिसीज रिसर्च इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं की एक टीम ने मानव कोशिकाओं को इस तरह व्यवस्थित करके बीमारी का मॉडल बनाने का एक नया तरीका विकसित किया, जो फेफड़ों की प्राकृतिक वास्तटुकला की नकल करता है। कोशिकाओं को अलग-थलग देखने के बजाय, उन्होंने कोशिकाओं के छोटे, त्रि-आयामी गोले बनाए और ऐसे स्तरित सिस्टम भी बनाए जहाँ विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं एक-दूसरे के ऊपर और नीचे स्थित थीं, जिससे वे बिना स्पर्श किए रासायनिक संकेतों के माध्यम से संवाद कर सकें। उनका लक्ष्य यह देखना था कि सिलिका से प्रभावित प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा छोड़े गए जहरीले संकेत फेफड़ों की परत और इसके सहायक ढांचे का निर्माण करने वाली कोशिकाओं को कैसे प्रभावित करते हैं, और क्या कोशिकाओं की भौतिक व्यवस्था परिणाम को बदल देती है। इन जटिल मॉडलों की तुलना सरल, सपाट मॉडलों से करके, शोधकर्ता बीमारी के उन विवरणों को उजागर करने की उम्मीद कर रहे थे जो पहले अदृश्य थे।
शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट प्रकार की मानव प्रतिरक्षा कोशिका को प्रशिक्षित करना शुरू किया ताकि वे फेफड़ों में पाए जाने वाले मैक्रोफेज की तरह कार्य कर सकें। उन्होंने इन कोशिकाओं को दो अलग-अलग आकार के सिलिका कणों के संपर्क में लाया, और यह मापा कि इन कणों ने कोशिकाओं के स्वास्थ्य को कैसे प्रभावित किया और उन्होंने कौन से रसायन छोड़े। उन्होंने पाया कि छोटे सिलिका कण अधिक हानिकारक थे, जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने सूजन संबंधी संकेतों का एक उच्च स्तर छोड़ा। टीम ने तनावग्रस्त प्रतिरक्षा कोशिकाओं के आसपास के तरल पदार्थ को एकत्र किया, जिसमें रसायनों का जहरीला मिश्रण शामिल था, और इसका उपयोग अन्य मानव फेफड़ों की कोशिकाओं के उपचार के लिए किया। उन्होंने इस मिश्रण का परीक्षण दो प्रकार की फेफड़ों की कोशिकाओं पर किया: एल्वियोलर कोशिकाएं (alveolar cells), जो ऑक्सीजन के आदान-प्रदान वाली वायु थैलियों की परत बनाती हैं, और ब्रोंकियल कोशिकाएं (bronchial cells), जो बड़ी वायु नलिकाओं की परत बनाती हैं। उन्होंने इन कोशिकाओं को तीन अलग-अलग सेटअप में देखा: डिश पर सपाट, तीन-आयामी गोलों के रूप में समूहबद्ध, और एक स्तरित प्रणाली में जहाँ फेफड़ों की कोशिकाएं प्रतिरक्षा कोशिकाओं के ऊपर एक जाल (मेष) पर स्थित थीं।
जब शोधकर्ताओं ने सपाट, द्वि-आयामी कल्चर पर जहरीले प्रतिरक्षा संकेतों को लागू किया, तो उन्होंने फेफड़ों की दो प्रकार की कोशिकाओं के बीच स्पष्ट अंतर देखा। एल्वियोलर कोशिकाएं कम स्वस्थ हो गईं और समय के साथ बढ़ती सूजन के लक्षण दिखाने लगीं। इसके विपरीत, ब्रोंकियल कोशिकाएं काफी हद तक स्थिर रहीं और सूजन का स्तर कुछ दिनों के बाद सामान्य हो गया। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने तीन-आयामी गोलाकार मॉडल की ओर रुख किया, तो तस्वीर अधिक जटिल और वर्णनात्मक हो गई। गोलों में मौजूद एल्वियोलर कोशिकाओं के स्वास्थ्य में भारी गिरावट आई और एक मजबूत, निरंतर सूजन प्रतिक्रिया देखी गई। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह थी कि ये कोशिकाएं अपनी पहचान बदलने लगीं, और उनमें 'एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन' (epithelial-mesenchymal transition) नामक प्रक्रिया के लक्षण दिखाई दिए, जहाँ वे उन कोशिकाओं की तरह व्यवहार करने लगती हैं जो स्कार टिश्यू का निर्माण करती हैं। गोलों में ब्रोंकियल कोशिकाओं ने भी इनमें से कुछ परिवर्तन दिखाए, लेकिन वे कम गंभीर थे और मुख्य रूप से कोशिकीय स्तर पर ही दिखाई दिए।
सबसे आश्चर्यजनक परिणाम तब सामने आए जब शोधकर्ताओं ने फाइब्रोब्लास्ट्स (fibroblasts) को, जो फेफड़ों के संरचनात्मक ढांचे का निर्माण करने वाली कोशिकाएं हैं, इस मिश्रण में शामिल किया। दोनों कोशिकाओं और फाइब्रोब्लास्ट्स वाले तीन-आयामी गोलों में, एल्वियोलर कोशिकाओं ने एक शक्तिशाली प्रतिक्रिया उत्पन्न की। जहरीले प्रतिरक्षा संकेतों की उपस्थिति के कारण फाइब्रोब्लास्ट्स अत्यधिक सक्रिय हो गए, जिससे स्कार टिश्यू बनाने वाले प्रोटीन की बड़ी मात्रा का उत्पादन हुआ। यह सुझाव देता है कि एल्वियोलर कोशिकाएं एक शक्तिशाली एम्पलीफायर (प्रवर्धक) के रूप में कार्य करती हैं, जो एक स्थानीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को एक व्यापक फाइब्रोटिक प्रतिक्रिया में बदल देती हैं। फाइब्रोब्लास्ट्स के साथ जोड़े जाने पर भी ब्रोंकियल कोशिकाओं ने उतनी तीव्र प्रतिक्रिया नहीं दी; उनके साथी फाइब्रोब्लास्ट्स अपेक्षाकृत शांत रहे और केवल मामूली मात्रा में स्कार-बिल्डिंग प्रोटीन का उत्पादन किया। यह अंतर इस बात को रेखांकित करता है कि फेफड़ों की कौन सी विशिष्ट कोशिका शामिल है, यह निर्धारित करता है कि परिणामी निशान (स्कारिंग) कितना गंभीर होगा।
यह समझने के लिए कि ये कोशिकाएं बिना स्पर्श किए एक-दूसरे से कैसे बात करती हैं, टीम ने एक स्तरित प्रणाली का उपयोग किया जहाँ फेफड़ों की कोशिकाएं फाइब्रोब्लास्ट्स के ऊपर एक छिद्रपूर्ण झिल्ली (मेम्ब्रेन) पर स्थित थीं। इस सेटअप ने रसायनों को परतों के बीच गुजरने की अनुमति दी, जबकि कोशिकाओं को भौतिक रूप से अलग रखा। भले ही फाइब्रोब्लास्ट्स को जहरीले प्रतिरक्षा संकेतों के सीधे संपर्क में नहीं लाया गया था, फिर भी वे तब मजबूती से प्रतिक्रिया दे रहे थे जब ऊपर की फेफड़ों की कोशिकाओं को उपचारित किया गया था। फेफड़ों की कोशिकाओं ने खतरे को महसूस करते हुए, अपने स्वयं के संकेत जारी किए जो नीचे फाइब्रोब्लास्ट्स तक पहुंचे, जिससे उन्हें स्कार टिश्यू बनाना शुरू करने का निर्देश मिला। इसने पुष्टि की कि फेफड़ों की कोशिकाएं एक मध्यस्थ (मिडलमैन) के रूप में कार्य करती हैं, जो प्रारंभिक प्रतिरक्षा हमले को एक संदेश में अनुवादित करती हैं जो संरचनात्मक कोशिकाओं को ऊतकों के पुनर्निर्माण (रीमॉडलिंग) का निर्देश देता है। एल्वियोलर कोशिकाओं ने ब्रोंकियल कोशिकाओं की तुलना में बहुत अधिक मुखर संदेश भेजा, जिससे फाइब्रोब्लास्ट्स की अधिक आक्रामक सक्रियता हुई।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि सिलिकोसिस जैसी फेफड़ों की बीमारियों का अध्ययन करते समय कोशिकाओं की भौतिक व्यवस्था अत्यंत महत्वपूर्ण है। सरल, सपाट मॉडल जो कई पिछले अध्ययनों में उपयोग किए गए थे, नुकसान की पूरी तीव्रता और विभिन्न फेफड़ों की कोशिकाओं के बीच होने वाली विशिष्ट अंतःक्रियाओं को पकड़ने में विफल रहे। वास्तविक फेफड़ों की संरचना को बेहतर ढंग से दर्शाने वाले त्रि-आयामी मॉडलों का उपयोग करके, शोधकर्ता यह देखने में सक्षम हुए कि एल्वियोलर कोशिकाएं सिलिका-प्रेरित क्षति के प्रति कहीं अधिक संवेदनशील हैं और ब्रोंकियल कोशिकाओं की तुलना में फाइब्रोटिक प्रक्रिया को चलाने की बहुत अधिक संभावना रखती हैं। ये निष्कर्ष बताते हैं कि फेफड़ों के भीतर चोट का स्थान बीमारी की गंभीरता को निर्धारित करता है, जिसमें वायु थैलियों (एल्वियोली) को होने वाला नुकसान ही मुख्य रूप से निशान बनने का कारण है। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि ये जटिल, बहु-कोशिकीय मॉडल नए उपचारों के परीक्षण के लिए एक अधिक सटीक मंच प्रदान करते हैं, जो बीमारी के बढ़ने और इसे रोकने के तरीकों का एक स्पष्ट दृश्य प्रस्तुत करते हैं।
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