Epitranscriptomic regulation of antimony resistance in Leishmania via m6A RNA modification
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि गतिशील, प्रतिवर्ती N6-मिथाइलएडेनोसिन (m6A) RNA संशोधन *Leishmania infantum* में एंटीमनी प्रतिरोध जीन को नियंत्रित करने वाले एक तीव्र पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल स्विच के रूप में कार्य करते हैं, जो एक खुराक-निर्भर "एपिट्रांसक्रिप्टोमिक मेमोरी" प्रदर्शित करते हैं जो दवा प्रतिरोध को संचालित करने के लिए मिथाइलेशन परिवर्तनों को जीन अभिव्यक्ति स्तरों के साथ सह-संबंधित करता है।
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लीशमैनियासिस (Leishmaniasis) एक विनाशकारी बीमारी है जो सूक्ष्म परजीवियों के कारण होती है जो सैंड फ्लाइज़ (रेत की मक्खियों) के भीतर रहते हैं और मनुष्यों को संक्रमित करते हैं, जिससे गंभीर त्वचा के घाव या आंतरिक अंगों को घातक क्षति पहुँचती है। दशकों से, डॉक्टर एंटीमनी (antimony) पर आधारित दवाओं से इन परजीवियों से लड़ते रहे हैं, जो कि एक भारी धातु तत्व है। हालाँकि, परजीवियों ने जीवित रहना सीख लिया है, उन्होंने ऐसी प्रतिरोधक क्षमता विकसित कर ली है जिसने कई हिस्सों में उपचार को बेकार कर दिया है। लंबे समय तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि यह उत्तरजीविता परजीवी के आनुवंशिक कोड में धीमी, स्थायी परिवर्तनों के कारण थी, जैसे कि कोई प्रजाति हजारों वर्षों में धीरे-धीरे विकसित होती है। लेकिन ये आनुवंशिक परिवर्तन होने में समय लेते हैं, और परजीवी अक्सर दवाओं के प्रति उससे कहीं अधिक तेज़ी से अनुकूलित हो जाते हैं। यह गति इस बात का संकेत देती है कि यहाँ नियंत्रण की एक छिपी हुई, तेज़ परत मौजूद है जिसका उपयोग परजीवी अपने डीएनए के बदलने से पहले ही जीवित रहने के लिए करते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब लीशमैनिया इन्फैंटम (Leishmania infantum) नामक परजीवी में इस छिपी हुई परत का अनावरण किया है। उन्होंने पाया कि परजीवी अपने आरएनए (RNA)—जो प्रोटीन बनाने के लिए डीएनए से निर्देश ले जाने वाला अणु है—से जुड़े रासायनिक टैग का उपयोग करके अपने व्यवहार को तेजी से चालू या बंद करने के लिए करता है। विशेष रूप से, उन्होंने N6-मिथाइलैडेनोसिन (N6-methyladenosine) नामक एक संशोधन पाया, जो आरएनए पर एक आणविक स्विच की तरह कार्य करता है। जब परजीवी एंटीमनी दवा को महसूस करता है, तो वह इन टैग्स के पैटर्न को नाटकीय रूप से बदल देता है। यह परजीवी को उन जीनों को कम करने की अनुमति देता है जो दवा को उसके शरीर में प्रवेश करने देते हैं और उन जीनों को बढ़ाने की अनुमति देता है जो दवा को बाहर पंप करते हैं, और यह सब उसके अंतर्निहित आनुवंशिक ब्लूप्रिंट को बदले बिना किया जाता है। यह प्रक्रिया प्रतिवर्ती (reversible) है; यदि दवा को हटा दिया जाता है, तो परजीवी अपने टैग को रीसेट कर देता है और फिर से दवा के प्रति संवेदनशील हो जाता है, और दवा के वापस आने पर एक बार फिर से उन्हें बदल देता है।
शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में लीशमैनिया इन्फैंटम परजीवियों को उगाना शुरू किया। उन्होंने एक संवेदनशील स्ट्रेन लिया और उसे धीरे-धीरे एंटीमनी की बढ़ती मात्रा के संपर्क में लाया। जैसे-जैसे दवा का दबाव बढ़ा, परजीवी प्रतिरोधी बन गए, वे उन सांद्रताओं में भी जीवित रहे जो मूल स्ट्रेन को मार सकती थीं। टीम ने संवेदनशील परजीवियों, प्रतिरोधी परजीवियों और एक तीसरे समूह (जिसे कई पीढ़ियों तक बिना दवा के उगाया गया था ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे फिर से संवेदनशील हो सकते हैं) में इन रासायनिक आरएनए टैग्स की कुल मात्रा को मापा। उन्होंने एक स्पष्ट पैटर्न पाया: परजीवी जितनी अधिक दवा का सामना करते, उनके आरएनए पर उतने ही कम रासायनिक टैग होते। जब दवा हटा दी गई, तो टैग सामान्य स्तर पर वापस आ गए। जब दवा को फिर से पेश किया गया, तो टैग फिर से गायब हो गए। इससे पता चला कि परजीवी केवल निष्क्रिय रूप से जीवित नहीं रह रहा था, बल्कि खतरे के जवाब में अपने रासायनिक निर्देशों को सक्रिय रूप से फिर से लिख रहा था।
यह देखने के लिए कि वास्तव में किन निर्देशों को फिर से लिखा जा रहा है, वैज्ञानिकों ने 'डायरेक्ट आरएनए सीक्वेंसिंग' (direct RNA sequencing) नामक एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग किया। यह विधि शोधकर्ताओं को आरएनए अणुओं को सीधे पढ़ने की अनुमति देती है, जिससे एक सूक्ष्म छिद्र से गुजरते समय रासायनिक टैगों का पता लगाया जा सके। उन्होंने संवेदनशील परजीवियों, अत्यधिक प्रतिरोधी परजीवियों और पुन: संवेदनशील बनाए गए परजीवियों के आरएनए का विश्लेषण किया। उन्होंने आरएनए पर इन टैग्स की उपस्थिति के हजारों विशिष्ट स्थानों को पाया। प्रतिरोधी परजीवियों में, संवेदनशील परजीवियों की तुलना में टैगों की कुल संख्या काफी कम हो गई। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह थी कि टैग केवल बेतरतीब ढंग से गायब नहीं हो रहे थे; वे आरएनए के उन विशिष्ट स्थानों पर जा रहे थे जो दवा प्रतिरोध को नियंत्रित करने वाले ज्ञात जीनों के हिस्से हैं।
अध्ययन ने दो प्रमुख जीनों पर ध्यान केंद्रित किया जो परजीवी की मुख्य रक्षा प्रणाली के रूप में कार्य करते हैं। एक जीन, जिसे AQP1 कहा जाता है, एक दरवाजे की तरह कार्य करता है जो कोशिका में दवा को प्रवेश करने देता है। प्रतिरोधी परजीवियों में, इस जीन में कम रासायनिक टैग थे, और कोशिका उस प्रोटीन का कम उत्पादन करती थी जिसे यह कोड करता है, जिससे प्रभावी रूप से दवा के लिए दरवाजा बंद हो जाता है। दूसरा जीन, MRPA, एक पंप की तरह कार्य करता है जो दवा को कोशिका से बाहर धकेलता है। प्रतिरोधी परजीवियों में, इस जीन ने एक विशिष्ट स्थान पर एक नया रासायनिक टैग प्राप्त किया, और कोशिका ने इस पंप का बहुत अधिक उत्पादन किया, जो आक्रामक रूप से दवा को बाहर निकालता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन महत्वपूर्ण प्रतिरोध जीनों के लिए, रासायनिक टैग की उपस्थिति सीधे तौर पर इस बात से जुड़ी थी कि कितना प्रोटीन बनाया जाता है। जब टैग वहां था, तो जीन सक्रिय था; जब वह गायब था, तो जीन शांत था।
यह संबंध केवल एक संयोग नहीं था। टीम ने एक साथ हजारों जीनों के रासायनिक टैग और जीन गतिविधि की तुलना की और पाया कि उनके बीच एक मजबूत, सकारात्मक संबंध है। जब एक जीन को टैग मिला, तो वह अधिक सक्रिय होता गया। जब एक जीन ने टैग खो दिया, तो वह कम सक्रिय होता गया। यह संबंध शेष परजीवी जीनोम की तुलना में संघर्ष करने वाले विशिष्ट जीनों के लिए और भी अधिक मजबूत था। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि परजीवियों ने उपयोग किए जाने वाले रासायनिक टैग के प्रकार को नहीं बदला; उन्होंने केवल यह बदला कि टैग कहाँ रखे जाते हैं और उनकी संख्या कितनी होती है। यह सुझाव देता है कि परजीवी इन रासायनिक निशानों को पुनर्व्यवस्थित करके अपने व्यवहार को तेजी से पुनर्गठित करने के लिए एक परिष्कृत प्रणाली का उपयोग करता है।
इस प्रक्रिया को उलटने की क्षमता शायद सबसे उल्लेखनीय खोज है। जब प्रतिरोधी परजीवियों को कई पीढ़ियों तक बिना किसी दवा के उगाया गया, तो उन्होंने अपनी प्रतिरोधक क्षमता खो दी और फिर से संवेदनशील हो गए। इस दौरान, उनके रासायनिक टैग मूल संवेदनशील परजीवियों में देखे गए पैटर्न में वापस आ गए। यदि दवा को वापस जोड़ा गया, तो परजीवी ने फिर से तेजी से टैग खो दिए और प्रतिरोधी बन गए। यह व्यवहार इंगित करता है कि परजीवी में एक "एपिट्रांसक्रिप्टोमिक मेमोरी" (epitranscriptomic memory) होती है, जो अपने पर्यावरण को याद रखने और धीमी आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutations) की प्रतीक्षा किए बिना अपनी उत्तरजीविता रणनीति को समायोजित करने का एक तरीका है।
ये निष्कर्ष इस पुराने दृष्टिकोण को चुनौती देते हैं कि परजीवियों में दवा प्रतिरोध पूरी तरह से स्थायी आनुवंशिक परिवर्तनों का परिणाम है। इसके बजाय, अध्ययन दिखाता है कि परजीवी इन रासायनिक आरएनए टैग का उपयोग एक तीव्र, लचीली पहली रक्षा पंक्ति के रूप में कर सकते हैं। यह उन्हें दवा के संपर्क में आते ही लगभग तुरंत अनुकूलित होने की अनुमति देता है, जिससे उन्हें तब तक का समय मिलता है जब तक कि अधिक स्थायी आनुवंशिक परिवर्तन स्थापित न हो जाएं। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि इस तंत्र को समझना नए उपचारों की ओर ले जा सकता है। यदि वैज्ञानिक इस तरीके को खोज सकें जिससे परजीवी इन रासायनिक टैगों को बदलने से रोका जा सके, तो वे शायद परजीवी को दवा के प्रति अनुकूलित होने से रोकने में, या उन परजीवियों में प्रतिरोध को उलटने में सक्षम हो सकते हैं जो पहले से ही प्रतिरोधी हो चुके हैं। यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि संक्रामक रोग के विरुद्ध लड़ाई केवल परजीवी के डीएनए के विरुद्ध नहीं, बल्कि उन गतिशील रासायनिक निर्देशों के विरुद्ध भी है जो डीएनए को कैसे व्यवहार करना है, यह बताते हैं।
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