Maternal Mthfr 677C>T genotype modifies folate responses to oxcarbazepine and is associated with developmental vulnerability in mice
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि चूहों में, मातृ *Mthfr* 677C>T जीनोटाइप गर्भकालीन ऑक्सीकार्बाज़ेपिन एक्सपोज़र के फोलेट-नष्ट करने वाले प्रभावों को महत्वपूर्ण रूप से संशोधित करता है और बढ़ी हुई आधारभूत विकासात्मक संवेदनशीलता से जुड़ा है, हालांकि एक सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण जीनोटाइप-निर्भर दवा-प्रेरित विकासात्मक विषाक्तता स्थापित नहीं की गई थी।
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प्रत्येक गर्भावस्था माँ के शरीर और उसके भीतर विकसित हो रहे जीवन के बीच एक नाजुक समझौता है। मिर्गी से पीड़ित महिलाओं के लिए, इस समझौते में एक महत्वपूर्ण प्रश्न शामिल है: बच्चे को नुकसान पहुँचाए बिना दौरों (seizures) को कैसे नियंत्रित किया जाए? डॉक्टर अक्सर दौरों को रोकने के लिए दवाएं लिखते हैं, लेकिन ये दवाएं माँ के रक्त के माध्यम से यात्रा करती हैं और भ्रूण तक पहुँच जाती हैं। जबकि कुछ दवाओं को अन्य की तुलना में अधिक जोखिम भरा माना जाता है, वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह जताया है कि इसका उत्तर हर महिला के लिए एक जैसा नहीं है। शरीर की पोषक तत्वों, विशेष रूप से फोलेट नामक एक विटामिन को संसाधित करने की क्षमता, इस बात में बड़ी भूमिका निभाती है कि गर्भावस्था कैसे आगे बढ़ती है। फोलेट नई कोशिकाओं के निर्माण और विकसित होते मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी की सुरक्षा के लिए आवश्यक है। एक विशिष्ट जीन में भिन्नता, जो फोलेट को संसाधित करने वाले एंजाइम के लिए एक स्विच की तरह कार्य करता है, कुछ महिलाओं के शरीर को इस पोषक तत्व को संभालने में कम कुशल बना सकती है। जब एक माँ का शरीर फोलेट को प्रबंधित करने के लिए संघर्ष करता है, और वह ऐसी दवा भी ले रही होती है जो इस प्रणाली पर और दबाव डाल सकती है, तो इसका परिणाम एक ऐसी गर्भावस्था हो सकता है जो समस्याओं के प्रति अधिक संवेदनशील हो।
सन यत-सेन विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने एक नियंत्रित पशु मॉडल का उपयोग करके इस सटीक परिदृश्य की जांच करने के लिए हाथ बढ़ाया। उन्होंने ऑक्सकार्बाज़ेपिन (oxcarbazepine) पर ध्यान केंद्रित किया, जो मिर्गी के लिए एक सामान्य दवा है जिसे आमतौर पर गर्भावस्था के लिए सुरक्षित माना जाता है, लेकिन फिर भी व्यक्तिगत माताओं पर इसके प्रभावों के संबंध में कुछ अनिश्चितता बनी रहती है। टीम ने उन चूहों का उपयोग किया जिन्हें मानव फोलेट-प्रोसेसिंग जीन भिन्नता वाले संस्करण को धारण करने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया था। उन्होंने इन गर्भवती चूहों को उनके आनुवंशिक मेकअप के आधार पर समूहों में विभाजित किया: कुछ में जीन की दो सामान्य प्रतियां थीं, कुछ में एक सामान्य और एक भिन्न प्रति थी, और अन्य में दो भिन्न प्रतियां थीं। दो भिन्न प्रतियों वाले चूहों में फोलेट को संसाधित करने के लिए आवश्यक एंजाइम की गतिविधि सबसे कम होती है। शोधकर्ताओं ने गर्भावस्था के उस विशिष्ट दिन पर इन गर्भवती चूहों को दवा की एक खुराक या एक हानिरहित तरल नियंत्रण (control) दिया, जब भ्रूण के अंगों का निर्माण शुरू ही हो रहा होता है। उन्होंने दवा की दो अलग-अलग खुराकें दीं ताकि यह देखा जा सके कि दी गई मात्रा से परिणाम बदलता है या नहीं।
वैज्ञानिकों ने पहले माँ के शरीर के भीतर क्या हुआ, इसकी जांच की। उन्होंने पाया कि आनुवंशिक अंतर वास्तविक और मापने योग्य थे। दो भिन्न प्रतियों वाले चूहों में अन्य की तुलना में उनके लीवर में फोलेट-प्रोसेसिंग एंजाइम का स्तर काफी कम था। जब शोधकर्ताओं ने दवा पेश की, तो उन्होंने देखा कि माँ के रक्त रसायन में बदलाव का एक स्पष्ट पैटर्न था। दवा के कारण सभी चूहों में होमोसिस्टीन (homocysteine), एक ऐसा पदार्थ जो फोलेट प्रसंस्करण धीमा होने पर बढ़ सकता है, का स्तर बढ़ गया। हालांकि, फोलेट स्वयं पर प्रभाव जहाँ अधिक जटिल कहानी बन गई। जैसे-जैसे दवा की खुराक बढ़ी, माँ के रक्त में फोलेट की मात्रा कम होती गई। यह गिरावट सभी के लिए एक समान नहीं थी। सबसे कम एंजाइम गतिविधि वाले चूहे, यानी जिनमें दो भिन्न प्रतियां थीं, उन्हें फोलेट की सबसे अधिक भारी हानि हुई। उनका शरीर दवा का सामना करते समय इस विटामिन को उतनी अच्छी तरह से बनाए रखने में सक्षम नहीं था जितना कि अन्यों का था। यह निष्कर्ष बताता है कि एक माँ की आनुवंशिक पृष्ठभूमि यह बदल सकती है कि उसका शरीर दवा के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करता है, विशेष रूप से इस महत्वपूर्ण पोषक तत्व के प्रबंधन के संबंध में।
टीम ने इन चयापचय परिवर्तनों को शारीरिक नुकसान में बदलने के लिए विकसित भ्रूणों पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने गर्भपात के संकेतों की जांच की, जैसे कि भ्रूण जो माँ के शरीर द्वारा पुन: अवशोषित (reabsorbed) कर लिए गए थे, और जीवित बचे बच्चों के वजन को मापा। परिणामों ने दिखाया कि दवा दिए जाने से पहले ही माँ की आनुवंशिक पृष्ठभूमि मायने रखती थी। जिन माताओं में जीन की दो भिन्न प्रतियां थीं, उनमें दवा मिलने के बावजूद, अन्य की तुलना में भ्रूण जीवित रहने की दर कम और गर्भपात की दर अधिक थी। यह इंगित करता है कि यह विशिष्ट आनुवंशिक भिन्नता गर्भावस्था में एक आधारभूत संवेदनशीलता पैदा करती है। जब दवा जोड़ी गई, तो आंकड़ों ने सबसे संवेदनशील समूह में अधिक समस्याओं की ओर एक रुझान दिखाया, लेकिन अध्ययन यह सिद्ध नहीं कर सका कि दवा ने आनुवंशिक जोखिम को सांख्यिकीय निश्चितता के साथ और बदतर बनाया। दूसरे शब्दोंما, जबकि सबसे संवेदनशील माताओं के बच्चे पहले से ही नुकसान की स्थिति में थे, डेटा ने यह पुष्टि नहीं की कि दवा ने उस विशिष्ट जोखिम को केवल आनुवंशिकी द्वारा अनुमानित जोखिम से अधिक बढ़ाया है।
एक क्षेत्र ऐसा था जहाँ दवा का स्पष्ट प्रभाव दिखा, लेकिन केवल उच्चतम खुराक पर। कुछ भ्रूणों के पैरों या उनकी पीठ के साथ दृश्य सूजन विकसित हुई, जो तरल पदार्थ के जमाव का संकेत है। यह निम्न खुराक पर नहीं हुआ, और न ही यह नियंत्रण समूह (control group) में हुआ। उन भ्रूणों में, जिनमें सूजन देखी गई थी, सबसे आनुवंशिक रूप से संवेदनशील माताओं के होने की संभावना थोड़ी अधिक थी, लेकिन संख्या इतनी कम थी कि इसे एक निश्चित पैटर्न घोषित नहीं किया जा सके। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि दवा स्पष्ट रूप से शरीर के फोलेट संतुलन को बाधित करती है, और जबकि एक माँ के जीन यह निर्धारित करते हैं कि यह व्यवधान कितना गंभीर होगा, इस विशिष्ट आनुवंशिक संवेदनशीलता और दवा से जन्मजात दोषों की उच्च दर के बीच का संबंध इस अध्ययन में अप्रामाणिक बना हुआ है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि एक माँ की आनुवंशिक संरचना उसके चयापचय संबंधी प्रत्युत्तर को आकार देती है, जिससे उसकी गर्भावस्था के लिए एक अद्वितीय आंतरिक वातावरण बनता है, लेकिन यह कहने से बचता है कि यह विशिष्ट जीन भिन्नता दवा के उपयोग के दौरान खराब परिणाम की गारंटी देती है।
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