Synthesis of Cyanoalkyl-Substituted 3-Trifluoromethyl-2-oxindoles via Silver-Catalyzed Radical Cascade Cyclization of α-Imino-Oxy Acids with α-Trifluoromethyl Acrylamides

चिकित्सा और पदार्थ विज्ञान की दुनिया में, रसायन शास्त्री अक्सर विशिष्ट आणविक आकृतियों की तलाश करते हैं जो मानव शरीर के साथ सटीक तरीकों से परस्पर क्रिया कर सकें। इनमें सबसे उपयोगी आकृतियों में ऑक्सिनडोल्स (oxindoles) शामिल हैं, जो रिंग जैसी संरचनाएं हैं और हृदय रोगों के उपचार से लेकर कैंसर के उपचार तक, कई जीवन रक्षक दवाओं की रीढ़ बनाती हैं। इन अणुओं को और भी अधिक प्रभावी बनाने के लिए, वैज्ञानिक अक्सर इनमें ट्राइफ्लोरोमिथाइल (trifluoromethyl) नामक परमाणुओं के एक छोटे समूह को जोड़ते हैं। यह जुड़ाव एक ढाल की तरह कार्य करता है, जिससे दवा शरीर में लंबे समय तक जीवित रहने और अपने लक्ष्य से अधिक मजबूती से जुड़ने में सक्षम होती है। हालांकि, इन जटिल, ढालयुक्त संरचनाओं का निर्माण करना अक्सर कठिन होता है, जिसके लिए कई चरणों और कठोर रसायनों की आवश्यकता होती है जो अणु के अन्य संवेदनशील हिस्सों को नष्ट कर सकते हैं। वर्षों से, शोधकर्ता इन ढांचों को जोड़ने के लिए एक सरल, अधिक प्रत्यक्ष तरीके की तलाश कर रहे थे, विशेष रूप से जब उन्हें एक साइनोअल्काइल (cyanoalkyl) समूह की भी आवश्यकता होती है, जो कार्बन श्रृंखला का एक विशिष्ट प्रकार है जो फार्मास्यूटिकल्स में आम है लेकिन सही स्थान पर जोड़ना बेहद कठिन माना जाता है।

झाओझुआंग विश्वविद्यालय और चीन के कई सहयोगी संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस समस्या को हल करने के लिए एक सुव्यवस्थित विधि विकसित की है। उन्होंने दो अपेक्षाकृत सरल शुरुआती सामग्रियों को एक ही चरण में एक जटिल, दवा-तैयार संरचना में जोड़ने का तरीका खोजा है। यह प्रक्रिया सिल्वर उत्प्रेरक (silver catalyst) पर निर्भर करती है, जो एक धातु है जो एक श्रृंखला अभिक्रिया को प्रज्वलित करने के लिए चिंगारी का काम करती है, और एक शक्तिशाली ऑक्सीडेंट (oxidant) जो इस रूपांतरण को संचालित करता है। एक विशिष्ट प्रकार के एसिड डेरिवेटिव को एक ऐक्रिलामाइड (acrylamide) यौगिक के साथ मिलाकर, टीम ने घटनाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय किया जहाँ रासायनिक बंध टूटे और एक सटीक क्रम में पुनर्गठित हुए। इसका परिणाम अणुओं का एक नया वर्ग है जो आवश्यक ऑक्सिनडोले कोर से जुड़े हुए, मूल्यवान साइनोअल्काइल श्रृंखला के साथ सुरक्षात्मक ट्राइफ्लोरोमिथाइल समूह को जोड़ता है।

शोधकर्ताओं ने इष्टतम स्थितियों को खोजने के लिए अपने विचार का परीक्षण रसायनों के एक मॉडल जोड़े के साथ शुरू किया। उन्होंने पाया कि डाइमिथाइल सल्फोऑक्साइड और पानी के मिश्रण में 60 डिग्री सेल्सियस के मध्यम तापमान पर सिल्वर नाइट्रेट को उत्प्रेरक के रूप में और पोटेशियम पर्सल्फेट को ऑक्सीडेंट के रूप में उपयोग करने से सर्वोत्तम परिणाम मिले। इन परिस्थितियों में, अभिक्रिया ने सफलतापूर्वक वांछित उत्पाद को 90 प्रतिशत की प्राप्ति (yield) के साथ परिवर्तित किया। टीम ने पुष्टि की कि सिल्वर और ऑक्सीडेंट दोनों ही आवश्यक थे; दोनों में से किसी एक के बिना भी अभिक्रिया रुक जाती। उन्होंने यह भी निर्धारित किया कि विलायक (solvent) का विशिष्ट मिश्रण महत्वपूर्ण था, क्योंकि केवल पानी या केवल कार्बनिक विलायक का उपयोग करने से उतनी उच्च दक्षता प्राप्त नहीं हुई।

एक बार स्थितियाँ अनुकूलित हो जाने के बाद, टीम ने शुरुआती सामग्रियों के विभिन्न हिस्सों को बदलकर अपनी विधि की बहुमुखीता का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि यह अभिक्रिया काफी लचीली थी। वे शुरुआती सामग्रियों के एरोमैटिक रिंग्स से जुड़े रासायनिक समूहों को बदल सकते थे, चाहे वे समूह इलेक्ट्रॉन-दाता (electron-donating) हों या इलेक्ट्रॉन-ग्राही (electron-withdrawing), और अभिक्रिया फिर भी अच्छी तरह से काम करती थी, जिससे 86 से 92 प्रतिशत की प्राप्ति के बीच लक्ष्य अणु प्राप्त होते थे। विधि ने शुरुआती सामग्री के नाइट्रोजन परमाणु में विभिन्न संशोधनों को भी सहन किया, जिससे विभिन्न साइड चेन वाले उत्पादों का निर्माण संभव हुआ। यहाँ तक कि जब शुरुआती सामग्रियाँ अधिक जटिल थीं या उनमें एस्टर जैसे संवेदनशील कार्यात्मक समूह मौजूद थे, तब भी अभिक्रिया आगे बढ़ी, हालांकि कुछ मामलों में प्राप्ति थोड़ी कम रही। एक नए अणु की संरचना की पुष्टि एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी (X-ray crystallography) का उपयोग करके की गई, जिसने अंतिम उत्पाद का एक निश्चित त्रि-आयामी मानचित्र प्रदान किया।

यह सिद्ध करने के लिए कि यह प्रक्रिया एक रेडिकल तंत्र (radical mechanism) के माध्यम से कार्य करती है—जो परमाणुओं के अत्यधिक प्रतिक्रियाशील, अल्पकालिक अंशों से जुड़ी एक पथ है—शोधकर्ताओं ने एक नियंत्रण प्रयोग किया। उन्होंने एक रसायन जोड़ा जिसे 'रेडिकल स्कैवेंजर' (radical scavenger) कहा जाता है, जो इन प्रतिक्रियाशील अंशों को सोखने वाले स्पंज की तरह कार्य करता है। जब यह स्कैवेंजर मौजूद था, तो अभिक्रिया लगभग पूरी तरह से रुक गई, और टीम द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री (mass spectrometry) का उपयोग करके फंसे हुए अंशों का पता लगाने में सक्षम रही। इसने पुष्टि की कि अभिक्रिया पारंपरिक, चरण-दर-चरण आयनिक पथ का पालन नहीं करती है, बल्कि एक रेडिकल कैस्केड (radical cascade) पर निर्भर करती है, जहाँ एक प्रतिक्रियाशील प्रजाति घटनाओं की एक श्रृंखला को प्रेरित करती है। इन निष्कर्षों के आधार पर, शोधकर्ताओं ने एक विस्तृत तंत्र प्रस्तावित किया: सिल्वर उत्प्रेरक एसिड से एक प्रतिक्रियाशील रेडिकल उत्पन्न करने में मदद करता है, जो फिर एक साइनोअल्काइल अंश को मुक्त करने के लिए टूट जाता है। यह अंश ऐक्रिलामाइड के डबल बॉन्ड में जुड़ जाता है, जिससे एक साइक्लाइजेशन (cyclization) शुरू होता है जो रिंग को बंद करता है और अंतिम ऑक्सिनडोले संरचना बनाता है।

इस खोज का वास्तविक मूल्य इसके 'लेट-स्टेज फंक्शनलाइजेशन' (late-stage functionalization) की क्षमता में निहित है, जो एक ऐसी तकनीक है जहाँ एक जटिल दवा अणु को उसके संश्लेषण के बिल्कुल अंत में संशोधित किया जाता है। टीम ने ज्ञात दवाओं के अंशों, जिनमें इबुप्रोफेन, नेप्रोक्सन और जेमफाइब्रोजिल शामिल हैं, को अपने नए रासायनिक बिल्डिंग ब्लॉक्स से जोड़कर इसे प्रदर्शित किया। अभिक्रिया ने इन दवा अंशों को नए ऑक्सिनडोले ढांचे में सफलतापूर्वक समाहित किया, जिससे मध्यम से अच्छी मात्रा में उत्पाद प्राप्त हुए। यह सुझाव देता है कि इस विधि का उपयोग मौजूदा, स्वीकृत दवाओं को बिना दोबारा बनाए, उन्हें संशोधित करके नए दवा उम्मीदवारों के पुस्तकालय (libraries) तेजी से बनाने के लिए किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि यह प्रक्रिया सौम्य है, विभिन्न प्रकार के सबस्ट्रेट्स के साथ काम करती है, और इसमें कई शुद्धिकरण चरणों की आवश्यकता नहीं होती है।

यह कार्य फ्लोरिनेटेड अणुओं के एक विशिष्ट वर्ग के लिए एक व्यावहारिक और कुशल मार्ग प्रदान करता है जो अन्य माध्यमों से प्राप्त करना कठिन है। सिल्वर-कैटलाइज्ड रेडिकल कैस्केड का उपयोग करके, टीम ने दिखाया है कि कैसे एक ही ऑपरेशन में जटिल, कार्यात्मक रिंगों का निर्माण किया जा सकता है। यह विधि केवल परीक्षण किए गए विशिष्ट उदाहरणों तक सीमित नहीं है; लेखक संकेत देते हैं कि वे पहले से ही विभिन्न प्रकार के ऐक्रिलामाइड्स के साथ इस रणनीति के और अनुप्रयोगों की खोज कर रहे हैं। इतने आसानी से साइनोअल्काइल-प्रतिस्थापित संरचनाओं को उत्पन्न करने की क्षमता उन औषधीय रसायनशास्त्रियों के लिए नए द्वार खोलती है जिन्हें दवा उम्मीदवारों के गुणों को सूक्ष्मता से ट्यून करने की आवश्यकता होती है, जो एक ऐसा उपकरण प्रदान करता है जो भविष्य के फार्मास्युटिकल विकास के लिए शक्तिशाली और सुलभ दोनों है।