Critical Roles of DGAT2, IL17D, and PLD6 in Polyploid Giant Cancer Cells

कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास की बीमारी के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन कई रोगियों के लिए, सबसे खतरनाक चरण उपचार के बाद बीमारी की शांत वापसी है, न कि कोशिकाओं का प्रारंभिक विस्फोट। जब सिस्प्लैटिन (cisplatin) जैसी शक्तिशाली दवाओं का उपयोग ट्यूमर पर हमला करने के लिए किया जाता है, तो वे कैंसर कोशिकाओं के भीतर डीएनए को नुकसान पहुँचाकर काम करती हैं, जिससे आमतौर पर उन्हें मरना पड़ता है। हालाँकि, कुछ कोशिकाएं असाधारण रूप से लचीली होती हैं। मरने के बजाय, इन कोशिकाओं का एक छोटा समूह एक नाटकीय परिवर्तन से गुजर सकता है। वे विशाल होकर बहुत बड़ी हो जाती हैं, अपनी आनुवंशिक सामग्री की अतिरिक्त प्रतियां सोख लेती हैं जब तक कि उनमें एक सामान्य कोशिका की तुलना में बहुत अधिक डीएनए न हो जाए। इन्हें पॉलीप्लोइड जाइंट कैंसर सेल्स (polyploid giant cancer cells) के रूप में जाना जाता है। वे न केवल बड़ी होती हैं; वे सुप्त, कठोर और स्टेम-जैसी विशेषताओं वाली होती हैं जो उन्हें रासायनिक हमले में जीवित रहने की अनुमति देती हैं। एक बार उपचार रुक जाने के बाद, ये विशाल कोशिकाएं जाग सकती हैं, विभाजित हो सकती हैं और ट्यूमर का पुनर्निर्माण कर सकती हैं, जिससे पुनरावृत्ति (recurrence) होती है। इन कोशिकाओं के बनने के तरीके और इन्हें जीवित रखने वाली चीजों को समझना दवा-प्रतिरोधी कैंसर के खिलाफ लड़ाई में एक महत्वपूर्ण मोर्चा है।

बीजिंग यूनिवर्सिटी ऑफ चाइनीज मेडिसिन के शोधकर्ताओं ने फेफड़ों के कैंसर की कोशिकाओं के एक मॉडल का उपयोग करके इस विशिष्ट घटना की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया है। वे उन आणविक स्विचों को खोजना चाहते थे जो इन कोशिकाओं को विशाल बनने, कीमोथेरेपी से बचने और अपनी स्टेम-जैसी क्षमताओं को बनाए रखने की अनुमति देते हैं। प्रयोगशाला में मानव फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को विकसित करके और उन्हें सिस्प्लैटिन के संपर्क में लाकर, टीम ने इन पॉलीप्लोइड जाइंट सेल्स के निर्माण को सफलतापूर्वक प्रेरित किया। इसके बाद उन्होंने इन विशाल जीवित बची कोशिकाओं की तुलना मूल, अनुपचारित कोशिकाओं से की। कोशिकाओं की पूरी आनुवंशिक निर्देश पुस्तिका को पढ़ने वाली एक तकनीक का उपयोग करते हुए, उन्होंने उन जीनों की तलाश की जो इस परिवर्तन के दौरान सक्रिय या निष्क्रिय हुए थे। लक्ष्य उन विशिष्ट नियामकों (regulators) की पहचान करना था जो इस उत्तरजीविता रणनीति के इंजन के रूप में कार्य करते हैं।

विश्लेषण ने जीवित बची कोशिकाओं के आनुवंशिक परिदृश्य में एक स्पष्ट बदलाव का खुलासा किया। जो जीन विशाल कोशिकाओं में सबसे अधिक सक्रिय थे, वे प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं (immune responses) और तनाव संकेतन (stress signaling) से जुड़े थे, जबकि मानक चयापचय (metabolism) के लिए जिम्मेदार जीन शांत थे। इस जटिल डेटा से, शोधकर्ताओं ने अपना ध्यान तीन विशिष्ट जीनों पर केंद्रित किया: DGAT2, IL17D, और PLD6। ये तीन इसलिए अलग खड़े थे क्योंकि विशाल कोशिकाओं में उनकी गतिविधि का स्तर सामान्य कोशिकाओं की तुलना में काफी अधिक था, और उनकी उपस्थिति विभिन्न प्रकार के कैंसर में उपचार के प्रति प्रतिरोध करने और स्टेम-जैसी स्थिति बनाए रखने की क्षमता के साथ सह-संबंधित थी। शोधकर्ताओं को संदेह था कि ये जीन केवल दर्शक नहीं बल्कि इन कोशिकाओं को उनके विशाल, प्रतिरोधी रूप में रखने में सक्रिय भागीदार हैं।

इस संदेह का परीक्षण करने के लिए, टीम ने एक सटीक प्रयोग किया जहाँ उन्होंने दवा के संपर्क में आने से पहले फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं में इन तीन जीनों को एक-एक करके शांत (silence) किया। उन्होंने इन जीनों द्वारा कोड किए जाने वाले प्रोटीनों के उत्पादन को रोकने के लिए एक विधि का उपयोग किया, जिससे वे प्रभावी रूप से बंद हो गए। जब इन तीन जीनों के कार्य न करने पर कोशिकाओं को सिस्प्लैटिन से उपचारित किया गया, तो परिणाम नाटकीय रूप से बदल गया। कोशिकाएं उस विशाल, पॉलीप्लोइड दिग्गज के रूप में बदलने में विफल रहीं जो वे आमतौर पर बन जाती हैं। इसके बजाय, कोशिका आबादी का एक बहुत बड़ा हिस्सा छोटा और डीएनए की सामान्य मात्रा वाला बना रहा। शोधकर्ताओं ने पाया कि DGAT2, IL17D, या PLD6 के बिना, कोशिकाओं ने सूजने और अतिरिक्त आनुवंशिक सामग्री को सोखने की अपनी क्षमता खो दी। इससे पता चला कि ये जीन उस भौतिक परिवर्तन के लिए आवश्यक हैं जो उन्हें दवा से बचने की अनुमति देता है।

कोशिकाओं के आकार को बदलने के अलावा, शोधकर्ताओं ने जनसंख्या की आंतरिक "स्टेमनेस" (stemness) पर भी नज़र डाली। स्टेम-जैसी कोशिकाएं खतरनाक होती हैं क्योंकि वे पूरे ट्यूमर को पुनर्जीवित कर सकती हैं। टीम ने इस स्टेम-जैसी अवस्था को परिभाषित करने वाले प्रमुख जीनों के स्तर को मापा। उन कोशिकाओं में जहाँ तीन लक्षित जीन सक्रिय थे, ये स्टेम मार्कर उच्च थे, जो पुनरुत्पादन की मजबूत क्षमता का संकेत देते थे। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने DGAT2, IL17D, या PLD6 को शांत किया, तो इन स्टेम मार्कर्स की अभिव्यक्ति (expression) काफी कम हो गई। कोशिकाएं लचीली, पुनर्योजी स्टेम कोशिकाओं के बजाय साधारण, संवेदनशील कोशिकाओं की तरह हो गईं। इस निष्कर्ष ने कोशिकाओं के भौतिक आकार को उनके पुनरावृत्ति कराने की जैविक क्षमता से सीधे जोड़ दिया।

अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि ये जीन उपचार प्रतिरोध की व्यापक तस्वीर से कैसे संबंधित हैं। हजारों रोगी ट्यूमर के डेटा का विश्लेषण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि DGAT2 और IL17D के उच्च स्तर उपचार के बाद कैंसर के वापस आने के समय से जुड़े थे। दिलचस्प बात यह है कि PLD6 के लिए संबंध थोड़ा अलग था, जो सुझाव देता है कि यह कोशिकाओं को सक्रिय रूप से बढ़ने के बजाय एक सुप्त, प्रतीक्षा अवस्था में रखने में एक अद्वितीय भूमिका निभा सकता है। तीनों जीन एक विशिष्ट प्रकार की आनुवंशिक अस्थिरता से भी जुड़े थे जिसे होमोलॉगस रिकॉम्बिनेशन डेफिशिएंसी (homologous recombination deficiency) कहा जाता है, जो एक ऐसी स्थिति है जो अक्सर कोशिकाओं को सिस्प्लेटिन जैसे प्लैटिनम-आधारित दवाओं के प्रति प्रतिरोधी बनाती है। यह संबंध बताता है कि ये जीन कोशिकाओं को डीएनए क्षति के माध्यम से नेविगेट करने में मदद करते हैं, जिससे वे खतरे के बीत जाने तक खुद की मरम्मत कर पाती हैं या छिप पाती हैं।

हालाँकि परिणाम उत्साहजनक हैं, शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए कहते हैं कि यह कार्य एक शुरुआत है। प्रयोग प्रयोगशाला की डिश में फेफड़ों के कैंसर के एक ही प्रकार की कोशिकाओं में किए गए थे, और इन जीनों की मानव शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली या अन्य ऊतकों के साथ जटिल अंतःक्रियाओं का परीक्षण नहीं किया गया था। इसके अलावा, इन जीनों को शांत करने से प्रतिरोधी कोशिकाएं पूरी तरह से समाप्त नहीं हुईं, जिससे पता चलता है कि अन्य बैकअप तंत्र मौजूद हैं। टीम इस बात पर जोर देती है कि हालांकि उन्होंने इन तीन जीनों को इन विशाल कोशिकाओं के अस्तित्व में महत्वपूर्ण खिलाड़ियों के रूप में पहचाना है, लेकिन सटीक आणविक मार्ग (molecular pathways) जिन्हें वे उपयोग करते हैं, उनका मानचित्रण अभी भी पूरी तरह से किया जाना बाकी है। भविष्य के अध्ययनों को यह पुष्टि करने की आवश्यकता होगी कि क्या इन जीनों को लक्षित करने से जीवित जीवों में ट्यूमर की पुनरावृत्ति को रोका जा सकता है और क्या इस दृष्टिकोण को रोगियों पर सुरक्षित रूप से लागू किया जा सकता है। फिलहाल, DGAT2, IL17D और PLD6 की खोज वैज्ञानिकों को जांच करने के लिए स्पष्ट आणविक लक्ष्य प्रदान करती है, जो यह समझने के लिए एक नया दिशा प्रदान करती है कि कैसे कैंसर कोशिकाएं सादे दिखते हुए भी जीवित रहती हैं और सबसे शक्तिशाली हमलों से बच निकलती हैं।