Deficient Expression of PTPN2 Contributes to JAK/STAT3 Hyperactivation in Juvenile Dermatomyositis via Impaired Negative Regulation
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जुवेनाइल डर्मेटोमायोसिटिस में PTPN2 की अपर्याप्त अभिव्यक्ति JAK/STAT3 सिग्नलिंग पाथवे के नकारात्मक विनियमन को बाधित करती है, जिससे साइटोप्लाज्म और माइटोकॉन्ड्रिया दोनों में इसकी अतिसक्रियता होती है और इसके परिणामस्वरूप कैल्शियम-रेगुलेटरी प्रोटीन SLN का डिसरेगुलेशन होता है।
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मानव शरीर के भीतर, मांसपेशियां केवल गति के इंजन ही नहीं हैं; वे जटिल ऊतक हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) के साथ निरंतर संवाद करती रहती हैं। जब यह संचार गलत हो जाता है, तो यह जुवेनाइल डर्मेटोमायोसिटिस (juvenile dermatomyositis) जैसी ऑटोइम्यून बीमारियों का कारण बन सकता है, जो एक दुर्लभ स्थिति है जहाँ एक बच्चे की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली गलती से उनकी मांसपेशियों और त्वचा पर हमला करती है। यह हमला दर्दनाक कमजोरी और विशिष्ट चकत्ते का कारण बनता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इन रोगियों में, एक विशिष्ट सिग्नलिंग पाथवे एक अटके हुए स्विच की तरह कार्य करता है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को लगातार "हमले मोड" में रहने का निर्देश देता रहता है। यह पाथवे, इंटरल्यूकिन-6 (interleukin-6) नामक अणु द्वारा संचालित होता है, जो STAT3 नामक प्रोटीन को सक्रिय करता है। जब STAT3 सक्रिय होता है, तो यह कोशिका के कमांड सेंटर (नियंत्रण केंद्र) में जाकर उन जीन्स को सक्रिय कर देता है जो सूजन (inflammation) को बढ़ावा देते हैं। सामान्यतः, शरीर के पास इस सिग्नल को रोकने के लिए अंतर्निहित ब्रेक होते हैं जब काम पूरा हो जाता है, लेकिन जुवेनाइल डर्मेटोमायोसिटिस में, ये ब्रेक विफल होते प्रतीत होते हैं, जिससे सूजन अनियंत्रित रह जाती है।
झेजियांग यूनिवर्सिटी के चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं की एक टीम यह पता लगाने के लिए निकल पड़ी कि इस बीमारी में वास्तव में कौन सा ब्रेक विफल हुआ था। उन्होंने PTPN2 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक नकारात्मक नियामक (negative regulator) के रूप में कार्य करता है, जिसका अर्थ है कि इसका काम STAT3 की गतिविधि को बंद करना या कम करना है। जांच करने के लिए, वैज्ञानिकों ने जुवेनाइल डर्मेटोमायोसिस वाले बच्चों के मांसपेशियों के ऊतकों के छोटे नमूने एकत्र किए जिन्होंने अभी तक उपचार शुरू नहीं किया था, और साथ ही स्वस्थ बच्चों के नमूने भी लिए। उन्होंने लैब में इन मांसपेशियों की कोशिकाओं को उगाकर बीमारी का एक जीवित मॉडल तैयार किया। स्वस्थ कोशिकाओं के मुकाबले बीमार कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि की तुलना करके, उन्होंने सूजन संबंधी सिग्नल को बंद करने के लिए जिम्मेदार जीन्स में अंतर की तलाश की।
शोधकर्ताओं ने बीमारी वाले बच्चों की मांसपेशियों की कोशिकाओं में एक स्पष्ट और सुसंगत समस्या पाई। जबकि कुछ ज्ञात "ब्रेक" सामान्य रूप से काम कर रहे थे, PTPN2 प्रोटीन बनाने वाले जीन की जिम्मेदारी वाली जीन बीमार कोशिकाओं में स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में काफी शांत (कम सक्रिय) थी। वास्तव में, रोगियों के मांसपेशियों के ऊतकों में इस प्रोटीन का स्तर काफी कम पाया गया, जो स्वस्थ नियंत्रण समूहों की तुलना में अपर्याप्त दिखाई दिया। यह साबित करने के लिए कि PTPN2 की यह कमी वास्तव में समस्या का कारण थी, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं को संशोधित करने के लिए एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया। उन्होंने रोगियों की मांसपेशियों की कोशिकाओं को लिया और उनमें PTPN2 जीन की अतिरिक्त प्रतियां जोड़ीं, प्रभावी रूप से कोशिकाओं को एक काम करने वाला ब्रेक प्रदान किया। उन्होंने स्वस्थ कोशिकाओं का एक अलग समूह भी बनाया जहाँ उन्होंने PTPN2 जीन को हटा दिया ताकि देखा जा सके कि क्या होता है।
परिणामों ने एक सीधा कारण-और-प्रभाव संबंध दिखाया। जब वैज्ञानिकों ने रोगी की कोशिकाओं में लुप्त PTPN2 को बहाल किया, तो अत्यधिक सक्रिय STAT3 सिग्नल धीमा हो गया। STAT3 का फॉस्फोरिलीकरण (phosphorylation), जो कि वह रासायनिक निशान है जो यह दर्शाता है कि प्रोटीन सक्रिय है और नुकसान पहुँचाने के लिए तैयार है, काफी कम हो गया। यह न केवल कोशिका के मुख्य भाग में, बल्कि माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) के भीतर भी हुआ, जो मांसपेशियों के लिए ऊर्जा उत्पन्न करने वाले सूक्ष्म पावर प्लांट हैं। इसके विपरीत, जब उन्होंने स्वस्थ कोशिकाओं से PTPN2 को हटाया, तो STAT3 सिग्नल अत्यधिक सक्रिय हो गया, जो बीमारी की स्थिति की नकल करता है। इसने पुष्टि की कि PTPN2 की कमी जुवेनाइल डर्मेटोमायोसिटिस में देखी जाने वाली अनियंत्रित सूजन का एक प्राथमिक चालक है।
इस अध्ययन ने इस टूटे हुए सिग्नलिंग के एक माध्यमिक प्रभाव का भी खुलासा किया। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब PTPN2 अनुपस्थित होता है, तो सारकोलिपिन (sarcolipin) नामक एक अन्य प्रोटीन नाटकीय रूप से बढ़ जाता है। सारकोलिपिन एक छोटा अणु है जो यह नियंत्रित करता है कि मांसपेशियां कैल्शियम (एक खनिज जो मांसपेशियों के संकुचन और शिथिलता के लिए आवश्यक है) को कैसे संभालती हैं। रोगी की कोशिकाओं में, PTPN2 ब्रेक की कमी के कारण सारकोलिपिन का उच्च स्तर देखा गया, जिसे वैज्ञानिक मांसपेशियों की कमजोरी और तनाव में योगदान देने वाला मानते हैं। जब उन्होंने रोगी की कोशिकाओं में PTPN2 वापस डाला, तो सारकोलिपिन का स्तर आंशिक रूप से कम हो गया, जिससे पता चलता है कि प्रारंभिक ब्रेक को बहाल करने से मांसपेशियों के कैल्शियम प्रबंधन में संतुलन बहाल करने में मदद मिल सकती है, हालांकि प्रभाव पूर्ण नहीं था।
यह कार्य एक स्पष्ट चित्र प्रदान करता है कि क्यों प्रतिरक्षा प्रणाली इन बच्चों में निरंतर सतर्कता की स्थिति में रहती है। यह केवल यह नहीं है कि हमले का संकेत बहुत मजबूत है; बल्कि यह है कि वह विशिष्ट तंत्र जिसे इस संकेत को बंद करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, टूट गया है। PTPN2 को एक प्रमुख लापता कड़ी के रूप में पहचान कर, शोधकर्ताओं ने भविष्य की चिकित्साओं के लिए एक संभावित लक्ष्य को उजागर किया है। यदि डॉक्टर इस प्रोटीन के स्तर को बढ़ाने या इसके कार्य की नकल करने का तरीका खोज लेते हैं, तो वे वर्तमान उपचारों की तुलना में अधिक सटीक रूप से अत्यधिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शांत कर सकते हैं। अध्ययन सुझाव देता है कि जुवेनाइल डर्मेटोमायोसिटिस के बेहतर प्रबंधन का मार्ग शरीर की अपनी कोशिकाओं को उनके आंतरिक सिग्नलिंग स्विच पर नियंत्रण पुनः प्राप्त करने में मदद करने में निहित है।
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