Spatial Multi-Omics Reveals an Immunometabolic Niche Defined by PROM1+SLC27A4+ Tumor-Initiating Cells and CD8A+ABCA12+ Exhausted T Cells in HER2-Positive Breast Cancer

कैंसर के विरुद्ध युद्ध में, प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) की कल्पना अक्सर सैनिकों की एक सेना के रूप में की जाती है, विशेष रूप से सफेद रक्त कोशिकाओं के रूप में जिन्हें टी-कोशिकाएं (T cells) कहा जाता है, जो ट्यूमर को नष्ट करने के लिए उसमें मार्च करती हैं। दशकों से, वैज्ञानिकों ने इन सैनिकों को थकता हुआ देखा है, जो ट्यूमर के कठोर वातावरण से कमजोर होकर अपनी लड़ने की क्षमता खो देते हैं। यह थकान एक सुप्रसिद्ध घटना है, लेकिन यह कैसे होती है और कोशिकीय स्तर पर यह कैसी दिखती है, इसके विवरण कुछ हद तक धुंधले रहे हैं। साथ ही, शोधकर्ताओं को लंबे समय से पता है कि कुछ कैंसर कोशिकाएं विशेष रूप से जिद्दी "इनिशिएटर्स" (आरंभकर्ता) होती हैं जो उपचार के बाद ट्यूमर को फिर से शुरू कर सकती हैं और शरीर के अन्य हिस्सों में फैल सकती हैं। बड़ा सवाल यह रहा है कि क्या ये जिद्दी कैंसर कोशिकाएं केवल प्रतिरक्षा प्रणाली से छिप जाती हैं, या वे जीवित रहने में मदद करने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय रूप से भर्ती और पुनर्गठित (reprogram) करती हैं। इस संबंध को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि जब कैंसर वापस आता है या फैलता है, तो यह अक्सर इसलिए होता है क्योंकि इन प्रतिरोधी कोशिकाओं ने हमारे सर्वोत्तम उपचारों के बावजूद फलने-फूलने का एक तरीका खोज लिया है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट प्रकार के स्तन कैंसर, जिसे HER2-पॉजिटिव कहा जाता है, में इस छिपे हुए संबंध का मानचित्र तैयार किया है, जिसमें उपकरणों का एक नया सेट उपयोग किया गया है जो न केवल यह दिखाता है कि कौन सी कोशिकाएं मौजूद हैं, बल्कि यह भी कि वे वास्तव में कहाँ खड़ी हैं और एक-दूसरे के साथ क्या कर रही हैं। उच्च-रिज़ॉल्यूशन इमेजिंग को आनुवंशिक और रासायनिक विश्लेषण के साथ जोड़कर, उन्होंने खोजा कि कैंसर कोशिकाएं केवल छिप नहीं रही हैं; वे एक सुरक्षात्मक आश्रय बनाने के लिए एक विशिष्ट समूह की थकी हुई प्रतिरक्षा कोशिकाओं का सक्रिय रूप से अपहरण (hijack) कर रही हैं। यह आश्रय, या 'नीश' (niche), कैंसर को दवाओं का विरोध करने और फैलने की अनुमति देता है। अध्ययन एक आश्चर्यजनक ऊर्जा विनिमय को प्रकट करता है: थकी हुई प्रतिरक्षा कोशिकाओं को वसायुक्त अम्ल (fatty acids) छोड़ने के लिए मजबूर किया जाता है, जिसका उपयोग कैंसर कोशिकाएं अपने विकास और उत्तरजीविता के लिए ईंधन के रूप में करती हैं। यह खोज प्रतिरक्षा प्रणाली के दृष्टिकोण को एक निष्क्रिय पीड़ित से बदलकर एक सक्रिय, हालांकि अनिच्छुक, भागीदार के रूप में कर देती है जो कैंसर की उत्तरजीविता रणनीति में शामिल है।

शोधकर्ताओं ने बीस रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) को देखकर शुरुआत की, जो HER2-पॉजिटिव स्तन कैंसर से पीड़ित थे। उन्होंने सिंगल-न्यूक्लियस आरएनए सीक्वेंसिंग नामक तकनीक का उपयोग किया, जो व्यक्तिगत कोशिका नाभिक के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ती है ताकि यह पहचाना जा सके कि कोशिका वास्तव में किस प्रकार की है और उसकी स्थिति क्या है। इस विश्लेषण ने टी-कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह का खुलासा किया जो दूसरों से भिन्न थे। इन कोशिकाओं में एक अद्वितीय सेट के मार्कर थे, जिसमें ABCA12 नामक प्रोटीन शामिल था, और वे गहरी थकान के संकेत दिखा रही थीं। टीम ने पाया कि ये कोशिकाएं केवल थकी हुई नहीं थीं; वे एक विशिष्ट प्रकार की शिथिलता (dysfunction) की स्थिति में थीं जो कैंसर की सबसे खतरनाक कोशिकाओं, जिन्हें ट्यूमर-इनिशिएटिंग कोशिकाएं कहा जाता है, की उपस्थिति से जुड़ी थी। इन कैंसर कोशिकाओं की पहचान PROM1 और SLC27A4 नामक दो मार्करों द्वारा की गई थी, और वे इस खतरनाक संबंध की वास्तुकार (architects) पाई गईं।

यह समझने के लिए कि ये दो समूह आपस में कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, वैज्ञानिकों ने उनके बीच के भौतिक स्थान का अध्ययन किया। ऊतक के भीतर कोशिकाओं के स्थान को संरक्षित करने वाली उन्नत इमेजिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने पाया कि थकी हुई टी-कोशिकाएं और ट्यूमर-इनिशिएटिंग कोशिकाएं अक्सर एक-दूसरे के बिल्कुल बगल में खड़ी होती हैं। कैंसर कोशिकाएं एक रासायनिक संकेत भेज रही थीं, जो EGF नामक प्रोटीन है, जिसे प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा प्राप्त किया गया। इस संकेत ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर एक श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को सक्रिय कर दिया, जिसने STAT5 नामक स्विच को चालू कर दिया। इस स्विच ने दो काम एक साथ किए: इसने प्रतिरक्षा कोशिकाओं को TIGIT नामक प्रोटीन द्वारा चिह्नित अत्यधिक थकान की स्थिति में धकेल दिया, और उन्हें एक विशिष्ट ट्रांसपोर्टर प्रोटीन, ABCA12, का उत्पादन करने के लिए मजबूर किया। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी, क्योंकि इसने दिखाया कि कैंसर कोशिकाएं प्रतिरक्षा कोशिकाओं को अपनी जरूरतों के लिए पुनर्गठित करने के लिए सक्रिय रूप से काम कर रही थीं।

अगला कदम यह देखना था कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं इस नए निर्देश के साथ वास्तव में क्या कर रही हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि ABCA12 प्रोटीन एक पंप की तरह कार्य करता है, जो लिग्नोसेरिक एसिड (lignoceric acid) नामक एक विशिष्ट प्रकार के वसा को प्रतिरक्षा कोशिकाओं से बाहर परिवेश में धकेलता है। पास में खड़ी ट्यूमर-इनिशिएटिंग कोशिकाओं के पास SLC27A4 नामक अपना स्वयं का प्रोटीन था, जो एक वैक्यूम क्लीनर की तरह काम करता था, जो इस वसा को सोख लेता था। एक बार कैंसर कोशिकाओं के भीतर जाने के बाद, इस वसा का केवल भंडारण नहीं किया गया; इसका उपयोग ईंधन के रूप रूप में किया गया। कैंसर कोशिकाओं ने अपने आंतरिक पावर प्लांट, माइटोकॉन्ड्रिया, को पुनर्गठित करना शुरू कर दिया, जिससे पेरी-ड्रॉपलेट माइटोकॉन्ड्रिया (peri-droplet mitochondria) नामक विशेष संरचनाएं बनीं जो वसा भंडारण बुलबुलों के ठीक बगल में स्थित होती हैं। इस पुनर्गठन ने कैंसर कोशिकाओं को वसा को कुशलतापूर्वक जलाने की अनुमति दी, जिससे ATP के रूप में भारी मात्रा में ऊर्जा उत्पन्न हुई। इस अतिरिक्त ऊर्जा ने कैंसर कोशिकाओं की कीमोथेरेपी से बचने और शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने की क्षमता को शक्ति प्रदान की।

अध्ययन ने व्यवस्थित प्रयोगों की एक श्रृंखला के माध्यम से इस प्रक्रिया की पुष्टि की। जब शोधकर्ताओं ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं में ABCA12 प्रोटीन को अवरुद्ध किया, तो वसा का स्थानांतरण रुक गया, और कैंसर कोशिकाएं अपनी अतिरिक्त ऊर्जा शक्ति खो बैठीं। इसी तरह, जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं में SLC27A4 प्रोटीन को रोका, तो वे वसा को ग्रहण नहीं कर सकीं, और उनकी वृद्धि करने और उपचार का विरोध करने की क्षमता कम हो गई। टीम ने कोशिकाओं की अविश्वसनीय रूप से विस्तृत 3D तस्वीरें दिखाने के लिए इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी का भी उपयोग किया, जिससे कैंसर कोशिकाओं में वसा की बूंदों और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच भौतिक संबंध की पुष्टि हुई, जिससे यह सिद्ध हुआ कि ऊर्जा का स्थानांतरण वास्तविक था और ठीक वैसा ही हो रहा था जैसा उन्होंने परिकल्पना की थी।

शोधकर्ताओं ने फिर यह देखा कि यह संबंध उन रोगियों में कैसे काम करता है जिनका कैंसर फेफड़ों या लिम्फ नोड्स जैसे अन्य अंगों में फैल गया है। उन्होंने पाया कि थकी हुई टी-कोशिकाएं और ट्यूमर-इनिशिएटिंग कोशिकाएं अक्सर इन दूरस्थ स्थानों पर एक साथ पाई जाती हैं, विशेष रूप से उन क्षेत्रों में जहाँ ऊतक मर रहे थे या जहाँ बहुत अधिक प्रतिरक्षा कोशिका गतिविधि थी। इससे पता चलता है कि इन्हीं नए स्थानों पर वही सुरक्षात्मक 'नीश' बनाया जा रहा है, जो कैंसर को वहां अपनी जगह बनाने में मदद करता है। अध्ययन ने उन रोगियों का भी अवलोकन किया जिन्होंने कीमोथेरेपी ली थी और पाया कि उपचार स्वयं इन थकी हुई टी-कोशिकाओं और ट्यूमर-इनिशिएटिंग कोशिकाओं की संख्या को बढ़ा देता है, जिससे पता चलता है कि चिकित्सा अनजाने में इस खतरनाक साझेदारी के लिए अनुकूल चयन कर रही है।

इन निष्कर्षों के निहितार्थ भविष्य में इस बीमारी के इलाज के लिए महत्वपूर्ण हैं। वर्तमान में, HER2-पॉजिटिव स्तन कैंसर के उपचार कैंसर कोशिकाओं को सीधे रोकने या प्रतिरक्षा प्रणाली को जगाने पर केंद्रित होते हैं। हालांकि, यह अध्ययन सुझाव देता है कि केवल प्रतिरक्षा प्रणाली को जगाना पर्याप्त नहीं हो सकता है यदि कैंसर कोशिकाओं ने पहले ही विशिष्ट थकी हुई कोशिकाओं को अपने लिए भोजन के रूप में पुनर्गठित कर लिया है। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि नए उपचार उस विशिष्ट मार्ग (pathway) को लक्षित कर सकते हैं जो कैंसर कोशिकाओं को प्रतिरक्षा कोशिकाओं से वसा चुराने की अनुमति देता है। उस संकेत को रोककर जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को अपना वसा देने का निर्देश देता है, या कैंसर कोशिकाओं को इसे लेने से रोककर, कैंसर को जीवित रहने और फैलने देने वाली ऊर्जा आपूर्ति को काटना संभव हो सकता है।

यह कार्य ट्यूमर के वातावरण की जटिलता को भी उजागर करता है। यह दर्शाता है कि कैंसर केवल प्रतिरक्षा प्रणाली से लड़ता ही नहीं है; यह प्रतिरक्षा प्रणाली के अपने तंत्र को अपने लाभ के लिए मोड़ भी सकता है। थकी हुई टी-कोशिकाएं, जिन्हें कभी बेकार दर्शक माना जाता था, अब सबसे खतरनाक कैंसर कोशिकाओं के लिए ईंधन के एक महत्वपूर्ण स्रोत के रूप में प्रकट हुई हैं। इस विशिष्ट विनिमय को समझकर, वैज्ञानिक अब इसे बाधित करने के तरीके खोज सकते हैं। अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि यह एक इलाज है, लेकिन यह प्रतिरोध और मेटास्टेसिस (फैलने) को संचालित करने वाले एक अज्ञात तंत्र का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि इन जिद्दी कैंसरों को हराने की कुंजी थकी हुई प्रतिरक्षा कोशिकाओं और उन कैंसर कोशिकाओं के बीच के लिंक को तोड़ने में हो सकती है जो उन पर निर्भर हैं, जो उन रोगियों के लिए नई दिशा प्रदान करता है जिनके पास वर्तमान में बहुत कम विकल्प हैं।