Rational design of bovine milk transferrin-derived peptides as allosteric modulators of FtsZ
यह अध्ययन बोवाइन मिल्क लैक्टोफेरिन को एक टेम्पलेट के रूप में उपयोग करके एलोस्टेरिक FtsZ अवरोधकों को विकसित करने के लिए एक तर्कसंगत डिजाइन पाइपलाइन प्रस्तुत करता है, जिसमें पेप्टाइड्स PEP44 और PEP58 को मजबूत बाइंडिंग एफिनिटी और अनुकूल कन्फर्मेशनल डायनेमिक्स के माध्यम से FtsZ इंटरडोमेन क्लेफ्ट को स्थिर करने वाले आशाजनक अगली पीढ़ी के जीवाणुरोधी उम्मीदवारों के रूप में पहचाना गया है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
बैक्टीरिया (जीवाणु) एककोशिकीय जीव हैं जो दो भागों में विभाजित होकर प्रजनन करते हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जिसमें उन्हें अपने दोनों हिस्सों के बीच एक नई दीवार बनाने की आवश्यकता होती है। ऐसा करने के लिए, वे FtsZ नामक एक विशिष्ट प्रोटीन पर निर्भर करते हैं। यह प्रोटीन एक निर्माण दल (कंस्ट्रक्शन क्रू) की तरह कार्य करता है, जो कोशिका के केंद्र में इकट्ठा होकर एक वलय (रिंग) बनाता है जो जीवाणु को दो भागों में विभाजित कर देता है। इस वलय के बिना, जीवाणु विभाजित नहीं हो पाता और अंततः मर जाता है। चूंकि यह प्रोटीन जीवाणु के जीवन के लिए आवश्यक है लेकिन मानव कोशिकाओं में पाए जाने वाले किसी भी प्रोटीन से बहुत अलग दिखता है, इसलिए वैज्ञानिकों ने लंबे समय से इसे नए एंटीबायोटिक्स के लिए एक आशाजनक लक्ष्य माना है। लक्ष्य इस प्रोटीन को रोकने का तरीका खोजना है जिससे दवा लेने वाले व्यक्ति को नुकसान न पहुँचे। हालाँकि, बैक्टीरिया वर्तमान दवाओं का विरोध करने में तेजी से सक्षम होते जा रहे हैं, जिससे इस प्रोटीन को रोकने के नए तरीकों की खोज पहले से कहीं अधिक आवश्यक हो गई है।
हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने प्रकृति की अपनी रक्षा प्रणालियों को देखकर ऐसे अवरोधक (ब्लॉकर) को डिजाइन करने के एक अभिनव तरीके का पता लगाया। उन्होंने लैक्टोफेरिन (lactoferrin) पर ध्यान केंद्रित किया, जो गाय के दूध में पाया जाने वाला एक प्रोटीन है और जो बैक्टीरिया से लड़ने के लिए जाना जाता है। जबकि लैक्टोफेरिन एक बड़ा अणु है, शोधकर्ताओं को संदेह था कि इसका एक छोटा सा हिस्सा FtsZ प्रोटीन की मशीनरी को जाम करने में सक्षम हो सकता है। शक्तिशाली कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करते हुए, उन्होंने लैक्टोफेरिन प्रोटीन को एक टेम्पलेट की तरह इस्तेमाल किया ताकि दस अमीनो एसिड के एक छोटे से खंड को खोजा जा सके जो FtsZ प्रोटीन के एक विशिष्ट खांचे (ग्रूव) में पूरी तरह फिट बैठता हो। यह खांचा वह मुख्य सक्रिय स्थल (एक्टिव साइट) नहीं है जहाँ प्रोटीन अपना कार्य करता है, बल्कि एक माध्यमिक पॉकेट है जो इसके आकार को नियंत्रित करता है। इस माध्यमिक पॉकेट को अवरुद्ध करके, प्रोटीन को कोशिका विभाजन के लिए आवश्यक वलय बनाने से रोका जाता है।
एक बार जब उन्होंने इस दस-भागों वाले खंड की पहचान कर ली, तो टीम को एहसास हुआ कि इसमें सुधार किया जा सकता है। उन्होंने कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करके हजारों विविधताओं का परीक्षण किया, जिसमें विशिष्ट हिस्सों को बदलकर यह देखा गया कि कौन से परिवर्तन फिट को अधिक सटीक और स्थिर बनाएंगे। उन्होंने इन हजारों विकल्पों को सुरक्षा जांचों के माध्यम से फ़िल्टर किया ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि नए डिजाइन मनुष्यों के लिए विषाक्त न हों या एलर्जी की प्रतिक्रिया पैदा न करें। इस विशाल डिजिटल स्क्रीनिंग से, दो विशिष्ट उम्मीदवार सबसे आशाजनक रूप से उभरे: एक जिसका नाम PEP44 और दूसरा PEP58 था। इन दो पेप्टाइड्स को इस तरह डिजाइन किया गया था कि वे असाधारण शक्ति के साथ FtsZ प्रोटीन से जुड़ सकें, जिससे प्रभावी रूप से इसे ऐसी स्थिति में लॉक कर दिया जाए जहाँ यह और कार्य न कर सके।
शोधकर्ताओं ने इन शीर्ष उम्मीदवारों को यह देखने के लिए कि वे समय के साथ कैसे व्यवहार करते हैं, कठोर आभासी (वर्चुअल) परीक्षणों के अधीन किया। उन्होंने सिमुलेशन चलाए जो एक जीवित कोशिका के भीतर अणुओं की गति की नकल करते थे, और एक सिम्युलेटेड अवधि के लिए 150 नैनोसेकंड तक पेप्टाइड्स और FtsZ प्रोटीन के बीच होने वाली अंतःक्रियाओं का अवलोकन किया। परिणामों ने दिखाया कि PEP44 और PEP58 दोनों ने प्रोटीन को मजबूती से थामे रखा और इससे प्रोटीन के टूटने या उसके आकार में हानिकारक परिवर्तन होने जैसी कोई घटना नहीं हुई। इसके बजाय, उन्होंने प्रोटीन को इस तरह से स्थिर किया कि वह अपना काम करने में असमर्थ हो गया। एक पेप्टाइड, PEP44, अपनी पकड़ बनाए रखने के लिए काफी हद तक विद्युत आकर्षण (इलेक्ट्रिकल अट्रैक्शन) पर निर्भर था, जबकि दूसरे, PEP58, ने खुद को स्थिर करने के लिए हाइड्रोफोबिक (जल-विकर्षक) बलों के संयोजन का उपयोग किया। दोनों दृष्टिकोण प्रोटीन को लॉक करने में सफल रहे।
यह कार्य एंटीबायोटिक प्रतिरोध के विरुद्ध लड़ाई में एक नई रणनीति का प्रतिनिधित्व करता है। एक नया ड्रग मॉलिक्यूल आविष्कार करने के लिए शून्य से शुरुआत करने के बजाय, शोधकर्ताओं ने एक प्राकृतिक प्रोटीन से शुरुआत की जो पहले से ही बैक्टीरिया के खिलाफ सुरक्षित और प्रभावी माना जाता है, और फिर इसके एक छोटे से हिस्से को एक सटीक उपकरण के रूप में परिष्कृत किया। अध्ययन बताता है कि ये दो पेप्टाइड्स, PEP44 और PEP58, एंटीबायोटिक्स की एक नई श्रेणी का आधार बन सकते हैं। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में कंप्यूटर मॉडल तक सीमित हैं और अभी तक जीवित बैक्टीरिया के साथ प्रयोगशाला में परीक्षण नहीं किए गए हैं, सिमुलेशन एक मजबूत कारण प्रदान करते हैं कि ये डिजाइन काम कर सकते हैं। यदि भविष्य के प्रयोग इन परिणामों की पुष्टि करते हैं, तो यह उन दवाओं की एक नई पीढ़ी के द्वार खोल सकता है जो बैक्टीरिया को उनके विभाजन के तंत्र को लक्षित करके संख्या बढ़ाने से रोकती हैं।
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