Exploration of N7-methylguanosine and immune-related biomarkers in Acute Aortic Dissection by combining bulk RNA-seq sequencing data and single-cell RNA sequencing

मानव महाधमनी (एओर्टा) शरीर का मुख्य राजमार्ग है, एक विशाल धमनी जो हृदय से शरीर के हर अन्य हिस्से तक ऑक्सीजन युक्त रक्त ले जाती है। जब इस वाहिका की भीतरी परत में एक दरार विकसित होती है, तो रक्त धमनी की दीवार में घुस जाता है, जिससे यह दो चैनलों में विभाजित हो जाती है। यह स्थिति, जिसे एक्यूट एओर्टिक डिसेक्शन (acute aortic dissection) के रूप में जाना जाता है, एक चिकित्सा आपात स्थिति है जो बिना किसी चेतावनी के आती है और अक्सर मरीज के अस्पताल पहुँचने से पहले ही घातक सिद्ध होती है। इसके उपचार में कठिनाई इस तथ्य में निहित है कि डॉक्टरों के पास वर्तमान में विश्वसनीय शुरुआती चेतावनी संकेत नहीं हैं। हार्ट अटैक के विपरीत, जो अक्सर सीने में दर्द जैसे स्पष्ट संकेत देता है, एक डिसेक्शन तब तक शांत रह सकता है जब तक कि बहुत देर न हो जाए। इस समस्या को हल करने के लिए, वैज्ञानिक कोशिकाओं की सूक्ष्म दुनिया और उन्हें नियंत्रित करने वाले रासायनिक टैगों की गहराई से जांच कर रहे हैं। वे विशेष रूप से N7-मिथाइलगुआनोसिन नामक एक विशिष्ट रासायनिक संशोधन में रुचि रखते हैं, जो हमारी कोशिकाओं के भीतर के निर्देशों पर एक 'वॉल्यूम नॉब' (आवाज़ नियंत्रित करने वाले बटन) की तरह कार्य करता है, और यह कैसे प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो शरीर की रक्षा शक्ति है लेकिन कभी-कभी अपने ही ऊतकों के विरुद्ध हो सकती है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने दो शक्तिशाली प्रकार के आनुवंशिक डेटा को जोड़कर इस खतरनाक स्थिति के आणविक परिदृश्य (molecular landscape) का मानचित्रण करने का प्रयास किया। उन्होंने ऊतक के नमूनों से प्राप्त आनुवंशिक जानकारी के बड़े संग्रहों का परीक्षण करके शुरुआत की, जिसमें स्वस्थ महाधमनी की दीवारों की तुलना डिसेक्शन से फटी हुई दीवारों से की गई। वे उन जीनों की तलाश कर रहे थे जो रोगग्रस्त ऊतक में सक्रिय या निष्क्रिय हो रहे थे, विशेष रूप से उन जीनों पर ध्यान केंद्रित किया गया जो रासायनिक वॉल्यूम नॉब और प्रतिरक्षा प्रणाली से जुड़े थे। इस विशाल डेटा के भीतर छिपे सबसे महत्वपूर्ण संकेतों को खोजने के लिए, उन्होंने कंप्यूटर एल्गोरिदम का उपयोग किया जो एक छलनी की तरह कार्य करते हैं, जो शोर को छानकर उन कुछ जीनों को खोज लेते हैं जो रोगग्रस्त नमों में लगातार दिखाई देते हैं। इस प्रक्रिया ने हजारों आनुवंशिक उम्मीदवारों को एक विशिष्ट पांच जीनों की सूची तक सीमित कर दिया जो इस बीमारी के संभावित मार्कर के रूप में उभरे।

शोधकर्ताओं ने व्यक्तिगत कोशिकाओं के आनुवंशिक कोड को पढ़ने की तकनीक का उपयोग करके कोशिकीय स्तर पर अधिक बारीकी से जांच की, बजाय इसके कि केवल पूरे ऊतक का अध्ययन किया जाए। इस उच्च-रिज़ॉल्यूशन दृश्य ने खुलासा किया कि पांच प्रमुख जीन महाधमनी की दीवार में यादृच्छिक रूप से बिखरे हुए नहीं थे। इसके बजाय, वे मैक्रोफेज (macrophage) नामक एक विशिष्ट प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका में केंद्रित थे। ये कोशिकाएं, जो सामान्य रूप से मलबे की सफाई करने और संक्रमण से लड़ने के लिए शरीर में गश्त करती हैं, डिसेक्शन में देखे गए रासायनिक परिवर्तनों के प्राथमिक चालक प्रतीत हुए। अध्ययन ने दिखाया कि रोगग्रस्त महाधमनी में, ये मैक्रोफेज अलग तरह से व्यवहार कर रहे थे, और इन पांच पहचाने गए जीनों के उच्च स्तर को व्यक्त कर रहे थे, जो यह सुझाव देता है कि वे धमनी की दीवार के टूटने में केंद्रीय भूमिका निभा रहे हैं।

पहचाने गए पांच जीनों में से तीन ने रोगग्रस्त ऊतक में बहुत तीव्र वृद्धि दिखाई, जबकि अन्य दो ने एक स्पष्ट ऊपर की ओर रुझान दिखाया, हालांकि वृद्धि कम स्पष्ट थी। शोधकर्ताओं ने उन रोगियों के ऊतक नमूनों का परीक्षण करके इन निष्कर्षों की पुष्टि की, जिनका इस स्थिति के लिए ऑपरेशन हुआ था। परिणाम कंप्यूटर की भविष्यवाणियों से मेल खाते थे: मरीजों में डिसेक्शन के दौरान ये जीन वास्तव में अधिक सक्रिय थे। अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि ये जीन आपस में और पहले बताए गए रासायनिक वॉल्यूम नॉब के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। उन्होंने पाया कि इन जीनों की गतिविधि संभवतः अन्य अणुओं के एक नेटवर्क द्वारा नियंत्रित होती है, जिसमें जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करने वाले विशिष्ट प्रोटीन और प्रक्रिया को सूक्ष्म रूप से ट्यून करने वाले छोटे आरएनए (RNA) अणु शामिल हैं। यह सुझाव देता है कि रासायनिक वॉल्यूम नॉब केवल दर्शक नहीं हैं बल्कि संकट के दौरान प्रतिरक्षा कोशिकाओं के व्यवहार को सक्रिय रूप से आकार दे रहे हैं।

यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष नए उपचारों की ओर ले जा सकते हैं, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करके यह परीक्षण किया कि विभिन्न मौजूदा दवाएं इन पांच जीनों द्वारा उत्पादित प्रोटीन से कैसे जुड़ सकती हैं। उन्होंने कुछ ऐसी दवा उम्मीदवारों की पहचान की जो इन लक्षित प्रोटीनों के साथ अच्छी तरह फिट बैठती दिख रही थीं, ठीक वैसे ही जैसे ताले में चाबी फिट होती है। हालांकि इन दवाओं का अभी तक इस विशिष्ट स्थिति वाले रोगियों पर परीक्षण नहीं किया गया है, लेकिन कंप्यूटर मॉडल बताते हैं कि वे रोग को चलाने वाले जैविक मार्गों के साथ संभावित रूप से परस्पर क्रिया कर सकती हैं। अध्ययन ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं और धमनी की दीवार की अन्य कोशिकाओं के बीच संचार का भी पता लगाया। इसने पाया कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं मांसपेशी कोशिकाओं और रक्त वाहिका की परत को मजबूत संकेत भेज रही थीं, जो एक ऐसी बातचीत है जो संभवतः धमनी के कमजोर होने में योगदान देती है।

शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि ये पांच जीन, और वे प्रतिरक्षा कोशिकाएं जो उन्हें उत्पन्न करती हैं, एक्यूट एओर्टिक डिसेक्शन को समझने के लिए एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करते हैं। मैक्रोफेज और उसे नियंत्रित करने वाले रासायनिक टैगों पर ध्यान केंद्रित करके, डॉक्टर भविष्य में इस बीमारी का जल्दी पता लगाने या उस विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शांत करने के लिए उपचार विकसित करने में सक्षम हो सकते हैं जो क्षति का कारण बन रही है। हालांकि, लेखकों ने उल्लेख किया कि ये निष्कर्ष एक शुरुआती बिंदु हैं। अध्ययन रोगियों के अपेक्षाकृत कम संख्या में नमों पर आधारित था, और पहचाने गए संभावित ड्रग्स वर्तमान में केवल कंप्यूटर भविष्यवाणियां हैं। भविष्य के कार्यों को इन परिणामों की पुष्टि बड़े समूहों में करनी होगी और यह परीक्षण करना होगा कि क्या इन विशिष्ट जीनों को लक्षित करना वास्तव में बीमारी को रोकने या उलटने में सक्षम है। फिलहाल, यह कार्य आणविक घटनाओं का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है जो एक स्वस्थ धमनी को जीवन के लिए खतरा बनने वाली आपात स्थिति में बदल देती है, और यह रेखांकित करता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली इस कहानी में एक केंद्रीय पात्र है।