Shikonin promoted cell death in renal cancer cells through downregulation of HIF-1 α/AXL pathway

किडनी कैंसर एक दुर्जेय शत्रु है। भले ही डॉक्टर दृश्यमान ट्यूमर को हटाने में सफल हो जाएं, लेकिन यह बीमारी अक्सर शरीर के अन्य हिस्सों में फैल जाती है और मानक उपचारों का विरोध करती है। कई रोगियों के लिए, भविष्य की राह अंधकारमय बनी रहती है, क्योंकि कैंसर के उन्नत होने पर जीवित रहने की दर काफी गिर जाती है। यह वास्तविकता वैज्ञानिकों को बीमारी को रोकने के नए तरीकों की खोज करने के लिए प्रेरित करती है, जहाँ वे सिंथेटिक दवाओं से परे प्राकृतिक यौगिकों की ओर देख रहे हैं जो हमले का एक अलग तरीका अपना सकते हैं। ऐसा ही एक यौगिक शिकोनिन (shikonin) है, जो एक पारंपरिक चीनी पौधे की जड़ों से निकाला गया गहरा लाल रंग का पिगमेंट है। वर्षों से, शोधकर्ता जानते हैं कि शिकोनिन विभिन्न प्रकार की कैंसर कोशिकाओं को मार सकता है, लेकिन किडनी कैंसर में यह किस सटीक तंत्र का उपयोग करता है, यह एक रहस्य बना हुआ है। यह समझने के लिए कि कैसे एक प्राकृतिक पदार्थ एक जटिल बीमारी को बंद कर सकता है, पहले उन संकेतों को समझना होगा जो कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने और जीवित रहने के लिए कहते हैं। शरीर में, कोशिकाएं यह तय करने के लिए आंतरिक स्विचों पर निर्भर करती हैं कि कब विभाजित होना है और कब रुकना है। किडनी कैंसर में, AXL नामक एक विशिष्ट प्रोटीन एक शक्तिशाली त्वरक (accelerator) के रूप में कार्य करता है, जो कोशिकाओं को गुणा करने के लिए प्रेरित करता है और उन्हें दवाओं का विरोध करने में मदद करता है। एक अन्य प्रोटीन, जिसे HIF-1 अल्फा के रूप में जाना जाता है, पदानुक्रम में AXL के ऊपर स्थित है, जो एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है जो विशेष रूप से ऑक्सीजन का स्तर कम होने पर AXL को चालू करता है। यदि वैज्ञानिक इस मास्टर स्विच को बंद करने का कोई तरीका खोज सकें, तो वे कैंसर के इंजन को रोक सकते हैं।

एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह पता लगाने का प्रयास किया कि शिकोनिन किडनी कैंसर की कोशिकाओं में इन स्विचों के साथ वास्तव में कैसे परस्पर क्रिया करता है। उन्होंने शुरुआत में यह अवलोकन किया कि जब कोशिकाओं को इस यौगिक के संपर्क में लाया गया तो उनके भीतर क्या हुआ। सैकड़ों प्रोटीनों में होने वाले परिवर्तनों की जांच करने वाले एक विशेष स्क्रीनिंग टूल का उपयोग करते हुए, टीम ने पाया कि शिकोनिन ने AXL प्रोटीन के स्तर में भारी गिरावट ला दी। यह कोई यादृच्छिक घटना नहीं थी; यह प्रभाव खुराक-निर्भर (dose-dependent) था, जिसका अर्थ है कि जैसे-जैसे शिकोनिन की मात्रा बढ़ी, AXL की मात्रा कम होती गई। शोधकर्ताओं ने फिर यह परीक्षण किया कि क्या यह गिरावट ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (oxidative stress) के संचय के कारण हुई थी, जो कैंसर कोशिका मृत्यु से जुड़ा एक प्रकार का कोशिकीय नुकसान है। उन्होंने पाया कि जब उन्होंने मिश्रण में एक एंटीऑक्सीडेंट मिलाया, तो कैंसर कोशिकाएं शिकोनिन की उपस्थिति में भी अपने AXL स्तर को बनाए रखने में सक्षम थीं। इसने पुष्टि की कि यह यौगिक ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को बढ़ाकर काम करता है, जो बदले में AXL प्रोटीन को दबा देता है।

इस निष्कर्ष के वास्तविक दुनिया के महत्व को समझने के लिए, टीम ने हजारों किडनी कैंसर रोगियों के डेटा का विश्लेषण किया। उन्होंने एक स्पष्ट पैटर्न पाया: जिन रोगियों के ट्यूमर में AXL का स्तर उच्च था, वे बीमारी के अधिक उन्नत चरणों में थे और कम स्तर वाले रोगियों की तुलना में उनकी जीवित रहने की दर काफी कम थी। इससे संकेत मिला कि AXL केवल एक दर्शक नहीं है, बल्कि कैंसर की आक्रामकता का एक प्रमुख चालक है। शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में अधिक सीधा दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने AXL जीन को शांत (silence) करने की तकनीक का उपयोग किया, जिससे प्रभावी रूप से कैंसर कोशिकाओं में इसे बंद कर दिया गया। जब उन्होंने इन शांत की गई कोशिकाओं को शिकोनिन के साथ उपचारित किया, तो वे कोशिकाएं उन कोशिकाओं की तुलना में बहुत तेजी से और अधिक बार मरीं जिनमें AXL अभी भी सक्रिय था। कोशिकाओं ने प्रोग्राम्ड सेल डेथ (programmed self-destruction) के स्पष्ट संकेत दिखाए, जो एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ कोशिका अव्यवस्थित रूप से टूटने के बजाय खुद को व्यवस्थित रूप से नष्ट कर लेती है।

अध्ययन ने इस मार्ग का पता मास्टर स्विच तक भी लगाया। शोधकर्ताओं ने पाया कि शिकोनिन केवल सीधे AXL को लक्षित नहीं करता है; यह पहले HIF-1 अल्फा के स्तर को कम करता है, जो वह प्रोटीन है जो सामान्य रूप से कोशिका को AXL बनाने का निर्देश देता है। HIF-1 अल्फा को कम करके, शिकोनिन ने AXL के लिए आपूर्ति श्रृंखला को काट दिया। जब शोधकर्ताओं ने एक ऐसा ड्रग जोड़ा जो प्रोटीनों को टूटने से रोकता है, तो शिकोन तीन की उपस्थिति में HIF-1 अल्फा और AXL का स्तर नहीं सुधरा, जो यह दर्शाता है कि यौगिक सक्रिय रूप से इन प्रोटीनों को बनाने या स्थिर रखने से रोक रहा था, न कि केवल उनके निपटान की गति बढ़ा रहा था। टीम ने निष्कर्ष निकाला कि शिकोनिन एक दोधारी तलवार के रूप में कार्य करता है: यह मास्टर स्विच को कम करने के लिए ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस बढ़ाता है, जो फिर उस त्वरक को ध्वस्त कर देता है जो कैंसर को आगे बढ़ाता है। हालांकि यह अध्ययन सेल कल्चर और मौजूदा रोगी डेटा का उपयोग करते हुए प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था, न कि मानव परीक्षणों में, इसके परिणाम एक आशाजनक रणनीति की ओर इशारा करते हैं। शिकोनिन को विशेष रूप से AXL जीन को शांत करने के तरीकों के साथ जोड़ना संभावित रूप से किडनी कैंसर के इलाज का एक नया, प्रभावी तरीका प्रदान कर सकता है, जो एक प्राकृतिक यौगिक को उस बीमारी के खिलाफ एक लक्षित हथियार में बदल सकता है जिसे नियंत्रित करना लंबे समय से कठिन रहा है।