Evidence of P-glycoprotein mediated bidirectional transport of beta-amyloid (Ab40 and Ab42) through CLEFF4 cells
एक मानव CLEFF4 इन विट्रो मॉडल का उपयोग करते हुए, यह अध्ययन प्रत्यक्ष मात्रात्मक प्रमाण प्रदान करता है कि P-ग्लाइकोप्रोटीन सेल मोनोलेयर्स के पार बीटा-एमिलॉइड पेप्टाइड्स (Ab40 और Ab42) के द्विदिशीय बहिष्करण (bidirectional efflux) को मध्यस्थता प्रदान करता है, एक ऐसी प्रक्रिया जिसे P-gp अवरोधक PSC-833 द्वारा महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया जाता है।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को कम कर देती है, और दशकों से वैज्ञानिक जानते हैं कि इस समस्या का एक प्रमुख हिस्सा बीटा-एमिलॉयड नामक एक चिपचिपा प्रोटीन अंश है। यह अंश एक बहुत बड़े प्रोटीन का हिस्सा है जो स्वाभाविक रूप से मस्तिष्क में मौजूद होता है, लेकिन जब यह टूटकर अलग हो जाता है, तो यह प्लाक बनाने के लिए आपस में जुड़ सकता है जो मस्तिष्क की कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाते हैं। मस्तिष्क के पास एक परिष्कृत सुरक्षा प्रणाली होती है, जिसे अक्सर रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) कहा जाता है, जो एक सख्त द्वारपाल की तरह कार्य करती है, यह तय करती है कि कौन से पदार्थ रक्त से मस्तिष्क में प्रवेश कर सकते हैं और किसे बाहर रखा जाना चाहिए या वापस भेजा जाना चाहिए। इस द्वार पर काम करने वाले मुख्य कर्मियों में से एक पी-ग्लाइकोप्रोटीन (P-glycoprotein) नामक प्रोटीन पंप है। इस पंप को एक बाउंसर के रूप में सोचें जो सक्रिय रूप से अवांछित या खतरनाक अणुओं को मस्तिष्क से बाहर धकेलता है और रक्तप्रवाह में भेज देता है ताकि उन्हें साफ किया जा सके। जबकि यह पंप कई छोटी दवाओं को हटाने के लिए जाना जाता है, यह स्पष्ट नहीं था कि क्या यह बीटा-एमिलॉयड को भी संभाल सकता है, जो कि उन सामान्य लक्ष्यों की तुलना में काफी बड़ा है जिन्हें पकड़ने के लिए इसे डिज़ाइन किया गया है। यह समझना कि क्या यह पंप बीटा-एमिलॉयड को स्थानांतरित करता है, अत्यंत महत्वपूर्ण है क्योंकि यदि पंप विफल हो जाता है या अवरुद्ध हो जाता है, तो प्रोटीन मस्तिष्क के भीतर जमा हो सकता है, जिससे अल्जाइमर में देखी जाने वाली क्षति हो सकती है।
कर्टिन यूनिवर्सिटी के एक शोधकर्ता ने इस प्रश्न को सुलझाने के लिए एक प्रत्यक्ष प्रयोग के साथ काम शुरू किया, जो पिछले अध्ययनों से आगे बढ़कर जो केवल पंप और प्रोटीन के बीच के संबंध का अनुमान लगा सकते थे। ऐसा करने के लिए, वैज्ञानिक ने मानव कोशिकाओं से बने एक विशेष प्रयोगशाला मॉडल का उपयोग किया जो एक घनी, सुरक्षात्मक परत के रूप में विकसित होती है, जो शरीर में पाए जाने वाले अवरोध की नकल करती है। ये कोशिकाएं अद्वितीय हैं क्योंकि ये उच्च स्तर का पी-ग्लाइकोप्रोटीन पंप बनाती हैं और केवल छह दिनों में मजबूत सील बनाती हैं, जिससे तीव्र परीक्षण संभव हो पाता है। शोधकर्ता ने बीटा-एमिलॉयड प्रोटीन के दो विशिष्ट संस्करणों, एक जो 40 बिल्डिंग ब्लॉक्स से बना है और दूसरा 42 से, को इस कोशिका परत में डाला। उनकी गति को ट्रैक करने के लिए, प्रोटीनों को एक फ्लोरोसेंट मार्कर के साथ टैग किया गया जो विशिष्ट प्रकाश के नीचे चमकता है, जिससे यह देखना संभव हो सका कि वे वास्तव में कहाँ गए। प्रयोग को यह देखने के लिए डिज़ाइन किया गया था कि क्या प्रोटीन कोशिका परत के माध्यम से दोनों दिशाओं में स्वतंत्र रूप से घूम सकते हैं या क्या पंप उन्हें एक विशिष्ट दिशा में सक्रिय रूप से धकेलता है।
परिणामों ने प्रोटीन को बाहर निकालने के लिए पंप द्वारा किए गए एक स्पष्ट और सक्रिय प्रयास को दिखाया। जब बीटा-एमिलॉयड प्रोटीन को कोशिकाओं के उस हिस्से पर रखा गया जो मस्तिष्क ऊतक का प्रतिनिधित्व करता है, तो वे रक्त की ओर वाले हिस्से की तुलना में बहुत तेजी से बढ़े। विशेष रूप से, 40 बिल्डिंग ब्लॉक्स वाला प्रोटीन उस दर से लगभग तीन गुना तेजी से बाहर निकला जितनी तेजी से वह अंदर आया, जबकि थोड़ा बड़ा संस्करण जिसमें 42 बिल्डिंग ब्लॉक्स थे, ने और भी अधिक शक्ति दिखाई, और वह अंदर आने की तुलना में तीन गुना से भी अधिक तेजी से बाहर की ओर गया। यह एकतरफा यातायात बताता है कि पंप वास्तव में इन प्रोटीनों को साफ करने का काम कर रहा है। यह पुष्टि करने के लिए कि यह गति वास्तव में पंप के कारण थी न कि केवल यादृच्छिक बहाव के कारण, शोधकर्ता ने एक पदार्थ मिलाया जो पंप की गतिविधि को रोकता है। जब यह ब्लॉकर मौजूद था, तो एकतरफा यातायात गायब हो गया, और प्रोटीन दोनों दिशाओं में समान रूप से चले, जिससे यह सिद्ध हुआ कि पंप ही बीटा-एमिलॉयड को हटाने के लिए इंजन के रूप में कार्य कर रहा था।
अध्ययन ने इस क्षेत्र में एक सामान्य चिंता को भी संबोधित किया: क्या प्रोटीनों को ट्रैक करने के लिए उपयोग किया गया फ्लोरोसेंट टैग वास्तव में वही चीज़ है जिसे स्थानांतरित किया जा रहा है, न कि स्वयं प्रोटीन। अकेले टैग के साथ किए गए परीक्षणों ने दिखाया कि वह एकतरफा दिशा में नहीं चला, जिससे पुष्टि हुई कि पंप विशेष रूप से बीटा-एमिलॉयड प्रोटीन को लक्षित कर रहा था। इसके अलावा, शोध ने इस बात पर प्रकाश डाला कि 42 बिल्डिंग ब्लॉक्स वाला प्रोटीन 40-बिल्डिंग-ब्लॉक वाले संस्करण की तुलना में और भी अधिक प्रभावी ढंग से बाहर धकेला गया था, जो महत्वपूर्ण है क्योंकि 42 वाला संस्करण अक्सर अधिक विषैला माना जाता है और बीमारी से जुड़े हानिकारक प्लाक बनाने की अधिक संभावना रखता है। ये निष्कर्ष इस बात का सीधा प्रमाण प्रदान करते हैं कि यह बड़ा प्रोटीन मस्तिष्क की सफाई टीम का एक लक्ष्य है, जो इस विचार को उलट देता है कि यह इस प्रणाली द्वारा संभाले जाने के लिए बहुत बड़ा है।
ये परिणाम इस बारे में सोचने का एक नया तरीका सुझाते हैं कि कुछ लोगों के मस्तिष्क में बीटा-एमिलॉयड क्यों जमा हो सकता है। यदि पंप किसी व्यक्ति द्वारा ली जा रही अन्य दवाओं द्वारा अभिभूत (overwhelmed) हो जाता है, या यदि इसकी कार्यक्षमता समय के साथ धीमी हो जाती है, तो इन प्रोटीनों की प्राकृतिक निकासी कम हो सकती है। इससे प्रोटीन मस्तिष्क में अधिक समय तक रह सकते हैं, जिससे प्लाक बनने का जोखिम और अल्जाइमर की प्रगति बढ़ सकती है। हालांकि यह अध्ययन एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था न कि जीवित मनुष्यों में, यह इन विशिष्ट प्रोटीनों के साथ पंप की परस्पर क्रिया का एक ठोस माप प्रदान करता है, जो उन तंत्रों की एक स्पष्ट तस्वीर पेश करता है जो बीमारी में विफल हो सकते हैं। यह कार्य इस बात के महत्व को रेखांकित करता है कि मस्तिष्क अपनी अपशिष्ट वस्तुओं को कैसे संभालता है और यह संकेत देता है कि इस पंप के कार्य को सुरक्षित रखना हानिकारक प्रोटीनों के संचय को रोकने के लिए एक महत्वपूर्ण रणनीति हो सकती है।
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