Intrafamilial Phenotypic Variability in a Rare PGAP2-Associated Neurodevelopmental Disorder: Clinical and Molecular Findings from a Pakistani Family

मानव शरीर जटिल मशीनरी है जो डीएनए नामक एक कोड से लिखी गई अनगिनत छोटी निर्देशों से बनी है। इनमें से अधिकांश निर्देश हमारी कोशिकाओं को प्रोटीन बनाने का तरीका बताते हैं, जो वे कार्यवाहक हैं जो हमें जीवित रखते हैं। लेकिन कुछ प्रोटीनों को अपना काम करने के लिए, उन्हें कोशिका की सतह पर अपनी जगह बनाए रखने के लिए एक विशेष लंगर (एंकर) की आवश्यकता होती है, ठीक वैसे ही जैसे एक झंडे को सीधा खड़ा रहने के लिए एक डंडे की आवश्यकता होती है। यह लंगर एक सूक्ष्म आणविक संरचना है जिसे कोशिकाएं सावधानीपूर्वक बनाती हैं और विशिष्ट प्रोटीनों से जोड़ती हैं। जब इन लंगरों को बनाने वाली मशीनरी में खराबी आती है, तो प्रोटीन वहां नहीं रह पाते जहां उन्हें होना चाहिए, और जिन कोशिकाओं को उन्हें मदद करनी होती है, वे विफल होने लगती हैं। यह खराबी 'ग्लाइकोसिलफॉस्फेटिडिलिनोसिटोल बायोसिंथेसिस' (glycosylphosphatidylinositol biosynthesis) के विकारों के रूप में जानी जाने वाली दुर्लभ स्थितियों के एक समूह की ओर ले जाती है, जहाँ शरीर अपने कोशिकीय घटकों को ठीक से सुरक्षित रखने में संघर्ष करता है। इन लंगरों को बनाने के लिए जिम्मेदार जीनों में से एक, जिसे पीजीएपी2 (PGAP2) कहा जाता है, प्रक्रिया के अंतिम चरणों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यदि यह जीन क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो परिणाम एक गंभीर स्थिति होती है जिसमें विकासात्मक देरी, दौरे और रक्त में एक विशिष्ट एंजाइम का असामान्य रूप से उच्च स्तर होता है, जिसे हाइपरफॉस्फटेसिया विद मेंटल रिटार्डेशन सिंड्रोम (hyperphosphatasia with mental retardation syndrome) के रूप में जाना जाता है।

हाल ही में, पाकिस्तान के शोधकर्ताओं ने एक ऐसे परिवार की जांच की जिसमें दो भाइयों को इस दुर्लभ स्थिति से पीड़ित पाया गया, जिसका उद्देश्य यह समझना था कि यह बीमारी उन्हें इतनी अलग तरह से क्यों प्रभावित करती है। वह परिवार एक ऐसे क्षेत्र में रहता था जहाँ रिश्तेदारों के बीच विवाह आम है, एक ऐसी प्रथा जो बच्चों में दोषपूर्ण जीन की दो प्रतियां विरासत में मिलने की संभावना को बढ़ा देती है। शोधकर्ताओं ने परिवार के चिकित्सा इतिहास की जांच करके शुरुआत की, जिसमें एक बीस वर्षीय पुरुष पर ध्यान केंद्रित किया गया जो चलने और बोलने में असमर्थ था, अनियंत्रित दौरों से जूझ रहा था, और एक पूर्ण आनुवंशिक निदान पूरा होने से पहले एक दौरे से संबंधित घटना के कारण उसकी मृत्यु हो गई थी। उसके बड़े भाई ने, जिसमें वही आनुवंशिक दोष था, एक बिल्कुल अलग तस्वीर पेश की। हालांकि उसे भी बौद्धिक चुनौतियों और मांसपेशियों की कमजोरी का सामना करना पड़ा, लेकिन वह अंततः बारह वर्ष की आयु में चलना सीख गया था और स्वतंत्र रूप से घूम सकता था। एक ही आनुवंशिक त्रुटि साझा करने वाले इन दोनों भाइयों के बीच के इस विरोधाभास ने 'इंट्राफैमिलियल फेनोटाइपिक वेरिएबिलिटी' (intrafamilial phenotypic variability) नामक एक पहेलीनुमा घटना पर प्रकाश डाला, जहाँ बीमारी की गंभीरता एक ही उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) वाले परिवार के सदस्यों के बीच भी बहुत भिन्न हो सकती है।

कारण का पता लगाने के लिए, वैज्ञानिकों ने परिवार के सदस्यों से रक्त के नमूने एकत्र किए और होल-एक्सोम सीक्वेंसिंग (whole-exome sequencing) नामक एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग करके उनके डीएनए का विश्लेषण किया, जो जीनोम के उन विशिष्ट भागों को पढ़ता है जो प्रोटीन को कोड करते हैं। उन्होंने बीमारी के लिए जिम्मेदार बदलाव को खोजने के लिए लाखों आनुवंशिक विविधताओं को छाना। उनकी खोज उन्हें पीजीएपी2 जीन में एक एकल, विशिष्ट परिवर्तन तक ले गई। दोनों प्रभावित भाइयों में इस त्रुटि की दो प्रतियां थीं, जबकि उनके माता-पिता और अप्रभावित भाई या तो एक प्रति या कोई भी नहीं रखते थे। इस उत्परिवर्तन ने प्रोटीन में एक एकल निर्माण खंड को बदल दिया, जिससे एक अमीनो एसिड 'आर्जिनिन' को 'प्रोलाइन' से बदल दिया गया। यह परिवर्तन प्रोटीन के उस स्थान पर हुआ है जो लाखों वर्षों के विकास के दौरान कई विभिन्न प्रजातियों में अपरिवर्तित रहा है, जो यह सुझाव देता है कि यह विशिष्ट स्थान प्रोटीन के कार्य के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है। शोधकर्ताओं ने प्रत्येक उपलब्ध परिवार के सदस्य के डीएनए का परीक्षण करके इस निष्कर्ष की पुष्टि की, जिससे पता चला कि उत्परिवर्तन परिवार के भीतर बीमारी के पैटर्न से पूरी तरह मेल खाता है।

अध्ययन से पता चला कि स्थिति की गंभीरता केवल आनुवंशिक त्रुटि द्वारा निर्धारित नहीं थी। बड़े भाई ने, जिसमें अपने मृतक भाई के समान ही उत्परिवर्तन था, बीमारी का हल्का रूप दिखाया। उसके रक्त में एल्कालाइन फॉस्फेट (alkaline phosphatase) एंजाइम का स्तर बढ़ा हुआ था, जो विकार का एक प्रमुख संकेत है, जो 750 यूनिट प्रति लीटर था, जबकि अप्रभावित परिवार के सदस्यों में स्तर 270 यूनिट प्रति लीटर से कम था। इसके विपरीत, छोटे भाई, जो प्रोबैंड (proband) था, की मृत्यु से पहले यह परीक्षण नहीं किया जा सका क्योंकि वह बहुत बीमार था, लेकिन उसकी नैदानिक स्थिति कहीं अधिक गंभीर थी, जो पूर्ण गतिहीनता और मानक मिर्गी उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया न देने से चिह्नित थी। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि जबकि आनुवंशिक उत्परिवर्तन समान था, अन्य कारकों, शायद छिपे हुए आनुवंशिक संशोधक या पर्यावरणीय प्रभावों ने, प्रत्येक भाई में बीमारी के प्रकट होने के तरीके को आकार दिया होगा। यह निष्कर्ष महत्वपूर्ण है क्योंकि यह बताता है कि भले ही आनुवंशिक कारण की पहचान कर ली जाए, फिर भी बीमारी के सटीक मार्ग की भविष्यवाणी करना कठिन बना रहता है।

लेख ने रोगियों के शारीरिक स्वरूप को भी संबोधित किया। जबकि इस स्थिति की कुछ पिछली रिपोर्टों ने चौड़ी नाक या असामान्य उंगलियों के आकार जैसी विशिष्ट चेहरे की विशेषताओं का वर्णन किया था, अध्ययन में शामिल भाइयों में अधिक सूक्ष्म लक्षण थे, जैसे कि दूर स्थित आंखें और पतला ऊपरी होंठ, बिना उन नाटकीय कंकाल संबंधी असामान्यताओं के जो अन्य मामलों में देखी जाती हैं। यह अवलोकन इस समझ को बढ़ाता है कि यह स्थिति एक व्यक्ति से दूसरे व्यक्ति में भिन्न दिख सकती है, कभी-कभी उन क्लासिक लक्षणों के बिना जिनकी डॉक्टर उम्मीद करते हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि छोटे भाई में रक्त कोशिकाओं की संख्या कम थी, जो इस विशिष्ट आनुवंशिक विकार से आमतौर पर जुड़ा हुआ नहीं है, जिसे उन्होंने इस विशिष्ट विकार के बजाय उसके समग्र खराब स्वास्थ्य के कारण बताया। इस परिवार का दस्तावेजीकरण करके, यह अध्ययन पीजीएपी2 जीन से जुड़े लक्षणों की ज्ञात सीमा का विस्तार करता है और रक्त संबंध (consanguinity) के इतिहास वाले परिवारों में आनुवंशिक परीक्षण के महत्व को पुख्ता करता है। यह एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि विज्ञान भले ही टूटे हुए निर्देश की पहचान कर ले, लेकिन उस त्रुटि का मानव जीवन में कैसे निर्वहन होता है, वह उस परिवार जितना ही अद्वितीय और जटिल हो सकता है जिसे वह प्रभावित करता है।