Maternal leukocyte composition, not placental pathology, underlies pre- eclampsia-associated differences in plasma cell-free DNA methylation: an integrative cell-free reduced-representation bisulfite sequencing study with tissue, trajectory, and genetic validation
यह एकीकृत अध्ययन प्रदर्शित करता है कि प्री-एक्लेम्पसिया से जुड़े प्लाज्मा सेल-फ्री डीएनए मिथाइलेशन में अंतर मुख्य रूप से मातृ ल्यूकोसाइट संरचना में गतिशील परिवर्तनों को दर्शाते हैं न कि प्लेसेंटल पैथोलॉजी को, जो यह सुझाव देता है कि ऐसे मिथाइलेशन सिग्नेचर मातृ सूजन और हेमेटोलॉजिकल अवस्था के रीडआउट के रूप में कार्य करते हैं।
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गर्भावस्था के जटिल परिदृश्य में, माँ का रक्त एक हलचल भरी नदी की तरह है जो उसके अपने कोशिकाओं से और विशेष रूप से प्लेसेंटा (अपरा) से, जो बढ़ते बच्चे को पोषण देने वाला अस्थायी अंग है, से डीएनए के सूक्ष्म अंशों को ले जाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से इन तैरते हुए अंशों से मंत्रमुग्ध रहे हैं, जिन्हें सेल-फ्री डीएनए (cell-free DNA) के रूप में जाना जाता है, क्योंकि वे गर्भावस्था के स्वास्थ्य की एक गैर-आक्रामक खिड़की प्रदान करते हैं। इस डीएनए से जुड़े रासायनिक टैग, या मिथाइलेशन पैटर्न (methylation patterns) को पढ़कर, शोधकर्ता अक्सर यह बता सकते हैं कि डीएनए किस ऊतक से आया है, ठीक वैसे ही जैसे किसी पत्र के पोस्टमार्क से उसके उद्गम की पहचान की जाती है। इससे एक व्यापक आशा जगी है कि ऐसा परीक्षण प्री-एक्लेम्पसिया (pre-eclampsia) के लिए एक प्रारंभिक चेतावनी प्रणाली के रूप में कार्य कर सकता है, जो उच्च रक्तचाप वाली एक खतरनाक स्थिति है जो लगभग बीस में से एक गर्भावस्था को प्रभावित करती है और माँ एवं बच्चे दोनों के लिए बीमारी और मृत्यु का एक प्रमुख कारण बनी हुई है। क्षेत्र में प्रचलित धारणा यह रही है कि इस बीमारी के चेतावनी संकेत स्वयं प्लेसेंटा से आने वाले डीएनए में दिखाई देंगे, क्योंकि यह अंग इस स्थिति का केंद्र है।
हालाँकि, एक नया अध्ययन इस लंबे समय से चली आ रही मान्यता को चुनौती देता है, जो यह सुझाव देता है कि रक्त में जो संकेत हम देखते हैं वे वास्तव में एक अलग कहानी बता रहे हैं। शोधकर्ताओं ने यह निर्धारित करने के लिए प्रयास किया कि प्री-एक्लेम्पसिया से जुड़े डीएनए परिवर्तन प्लेसेंटा से उत्पन्न होते हैं या माँ की अपनी प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) से, जो उसके रक्त में डीएनए का एक बड़ा हिस्सा बनाती हैं। सैकड़ों रक्त नमूनों का विश्लेषण करके और उन्हें प्लेसेंटल ऊतक, जेनेटिक मैप्स और रक्त कोशिकाओं की बदलती संरचना के साथ क्रॉस-रेफरेंस करके, टीम ने पाया कि प्री-एक्लेम्पसिया से जुड़े डीएनए मिथाइलेशन के अंतर एक क्षतिग्रस्त प्लेसेंटा का प्रतिबिंब नहीं हैं। इसके बजाय, वे माँ की प्रतिरक्षा प्रणाली के एक गतिशील फिंगरप्रिंट के रूप में कार्य करते हैं, जो विशेष रूप से शरीर में संचारित होने वाली श्वेत रक्त कोशिकाओं के प्रकारों में बदलाव को दर्शाते हैं, और यह रोग नैदानिक रूप से प्रकट होने से बहुत पहले ही दिखाई देता है।
यह जांच गर्भवती महिलाओं के रक्त नमूनों के एक बड़े संग्रह के गहन अध्ययन के साथ शुरू हुई, जिनमें से कुछ को प्री-एक्लेम्पसिया विकसित हुआ और कुछ को नहीं। शोधकर्ताओं ने प्लाज्मा में तैरते डीएनए पर रासायनिक टैग को मैप करने के लिए एक सटीक विधि का उपयोग किया, जिससे 166 विशिष्ट क्षेत्र पहचाने गए जहाँ दोनों समूहों के बीच टैग महत्वपूर्ण रूप से भिन्न थे। जबकि ये अंतर दोनों समूहों के बीच उच्च सटीकता के साथ अंतर करने के लिए एक कंप्यूटर मॉडल बनाने के लिए पर्याप्त मजबूत थे, असली सवाल यह था कि ये संकेत कहाँ से आ रहे थे। इस उत्तर तक पहुँचने के लिए, टीम ने केवल एक परीक्षण पर भरोसा नहीं किया, बल्कि चार अलग-अलग, स्वतंत्र जांच की रेखाओं का उपयोग करके साक्ष्यों की एक दीवार खड़ी की। सबसे पहले, उन्होंने देखा कि क्या इन डीएनए परिवर्तनों के पास स्थित जीन प्लेसेंटा में अधिक सक्रिय थे; उन्होंने पाया कि ऐसी कोई वृद्धि नहीं थी। दूसरे, उन्होंने अन्य अध्ययनों से वास्तविक प्लेसेंटल ऊतक का परीक्षण किया कि क्या वही रासायनिक टैग वहाँ भी भिन्न थे; प्लेसेंटा में मौजूद टैगों में बीमारी के कोई संकेत नहीं मिले, उनके प्रभाव इतने कम थे कि उन्हें यादृच्छिक बैकग्राउंड शोर से अलग नहीं किया जा सकता था।
साक्ष्य और भी सम्मोहक होते गए जब शोधकर्ताओं ने ट्रैक किया कि गर्भावस्था के दौरान ये डीएनए पैटर्न कैसे बदलते हैं। एक स्वस्थ गर्भावस्था में, जैसे-जैसे बच्चा बढ़ता है, माँ के रक्त में प्लेसेंटल डीएनए की मात्रा स्वाभाविक रूप से बढ़ती है, जबकि कुछ श्वेत रक्त कोशिकाओं, जैसे कि टी-सेल्स (T-cells), के डीएनए का अनुपात स्वाभाविक रूप से गिरता है। अध्ययन में पाया गया कि प्री-एक्लेम्पसिया से जुड़े डीएनए पैटर्न श्वेत रक्त कोशिकाओं के प्रक्षेपवक्र (trajectory) का अनुसरण करते हैं, न कि प्लेसेंटा का। वास्तव में, जब शोधकर्ताओं ने उन महिलाओं के एक छोटे समूह को देखा जिनमें यह स्थिति विकसित हुई, तो उन्होंने पाया कि न्यूट्रोफिल्स (neutrophils), जो सूजन से जुड़ी एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है, का डीएनए अंश पहली तिमाही के दौरान ही बढ़ गया था, लक्षणों के प्रकट होने से कई महीने पहले। यह सुझाव देता है कि शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली रोग की प्रक्रिया में बहुत पहले ही अपनी गति बदल लेती है, और रक्त में मौजूद डीएनए केवल उस बदलाव को रिकॉर्ड कर रहा है।
इसकी पुष्टि के लिए, टीम ने जेनेटिक्स की ओर रुख किया, और डीएनए में उन प्राकृतिक विविधताओं की तलाश की जो इन रासायनिक टैगों को प्रभावित कर सकती हैं। उन्होंने पाया कि प्री-एक्लेम्पसिया से जुड़े अधिकांश क्षेत्र आनुवंशिकी द्वारा मजबूती से नियंत्रित नहीं थे, जो बिल्कुल वैसा ही है जैसा कि तब अपेक्षित होता है यदि वे केवल बदलती कोशिकाओं के मिश्रण को दर्शा रहे हों, न कि एक निश्चित आनुवंशिक लक्षण को। हालाँकि, उन कुछ क्षेत्रों के लिए जिनमें आनुवंशिक संबंध था, डेटा ने दिखाया कि इन विशिष्ट टैगों ने शरीर में रक्त कोशिकाओं की संख्या को प्रभावित किया, जिससे यह संकेत शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली से जुड़ गया, न कि प्लेसेंटा से। अध्ययन ने दो विशिष्ट जेनेटिक स्थानों की भी पहचान की जो प्री-एक्लेम्पसिया के जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं, लेकिन यहाँ भी, तंत्र शरीर की रक्त कोशिकाओं और रक्तचाप को संभालने के तरीके से संबंधित प्रतीत हुआ, न कि प्लेसेंटा में प्रत्यक्ष दोष से।
शोधकर्ता सावधानीपूर्वक यह नोट करते हैं कि उनके निष्कर्ष उनके द्वारा पहचाने गए 166 क्षेत्रों के लिए विशिष्ट हैं और वे इस संभावना को खारिज नहीं करते हैं कि रक्त में अन्य, अलग डीएनए संकेत अभी भी प्लेसेंटा से आ सकते हैं। अध्ययन उन समूहों के आकार और इस तथ्य से भी सीमित था कि अधिकांश प्रतिभागी यूरोपीय वंश के थे, जिसका अर्थ है कि नैदानिक सेटिंग्स में उपयोग किए जाने से पहले इन परिणामों का बड़े और अधिक विविध आबादी में परीक्षण किया जाना चाहिए। फिर भी, निष्कर्ष स्पष्ट है: रक्त परीक्षणों में वर्तमान में प्री-एक्लेम्पसिया से जुड़े डीएनए मिथाइलेशन सिग्नेचर एक विफल होते प्लेसेंटा का सीधा रीडआउट नहीं हैं। इसके बजाय, वे माँ की सूजन संबंधी स्थिति (inflammatory state) का दर्पण हैं, एक संकेत कि उसकी प्रतिरक्षा प्रणाली पहले से ही उच्च सतर्कता की स्थिति में है। भविष्य की प्रसव पूर्व देखभाल के लिए यह अंतर अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि इसका अर्थ है कि इन मार्करों पर आधारित कोई भी परीक्षण माँ के प्रणालीगत स्वास्थ्य और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को माप रहा है, जो इस बीमारी के बारे में पहले की कल्पना से भिन्न अंतर्दृष्टि प्रदान करता है।
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