Functional Insights into Leishmania braziliensis PDI2: Implications for Pharmacological Susceptibility
यह अध्ययन *Leishmania braziliensis* प्रोटीन डिसल्फाइड आइसोमरेज 2 (LbPDI2) को एक गैर-अनिवार्य, ER-स्थानीयकृत प्रोटीन के रूप में पहचानता और अभिलक्षणित करता है जिसका विलोपन परजीवी की एंटीलीशमैनियल दवाओं के प्रति संवेदनशीलता को बदल देता है, जो एक नवीन चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में इसकी क्षमता को रेखांकित करता है।
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लीशमैनियासिस एक परजीवी रोग है जो दुनिया भर में लाखों लोगों को प्रभावित करता है, विशेष रूप से उन उष्णकटिबंधीय क्षेत्रों में जहाँ स्वास्थ्य सेवाओं तक पहुँच सीमित है। यह सूक्ष्म जीवों के कारण होता है जो शरीर में प्रवेश कर जाते हैं, जिससे अक्सर गंभीर त्वचा के घाव या अधिक खतरनाक आंतरिक संक्रमण हो सकते हैं। वर्तमान में, इसे रोकने के लिए कोई टीका उपलब्ध नहीं है, और मौजूदा उपचार अक्सर विषैले, महंगे होते हैं, या विफल हो रहे हैं क्योंकि परजीवी दवाओं के प्रति प्रतिरोधी (रेसिस्टेंट) बन रहे हैं। वैज्ञानिक इन परजीवियों को रोकने के नए तरीकों की तलाश में तत्परता से जुटे हैं, वे उनकी जीव विज्ञान के विशिष्ट हिस्सों को खोज रहे हैं जिन्हें रोगी को नुकसान पहुँचाए बिना उन्हें मारने के लिए लक्षित किया जा सके। एक आशाजनक ध्यान केंद्रित करने वाला क्षेत्र यह है कि ये नन्हे जीव अपने स्वयं के प्रोटीन के जटिल फोल्डिंग (folding) को कैसे प्रबंधित करते हैं, जो उनकी उत्तरजीविता के लिए एक आवश्यक प्रक्रिया है।
हाल ही में, उनीवर्सीडाड नैशनल डी कोलंबिया के शोधकर्ताओं ने लीशमेनिया ब्राज़िलिएन्सिस (Leishmania braziliensis) के एक विशिष्ट प्रोटीन की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया, जो दक्षिण अमेरिका में इस बीमारी का एक प्रमुख कारण है। यह प्रोटीन, जिसे प्रोटीन डाइसल्फाइड आइसोमरेज 2 (protein disulfide isomerase 2) के रूप में जाना जाता है, परजीवी की कोशिकाओं के भीतर एक आणविक सहायक (molecular helper) की तरह कार्य करता है। इसका काम यह सुनिश्चित करना है कि अन्य प्रोटीन सही आकार में मुड़ें ताकि वे ठीक से कार्य कर सकें। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि क्या यह सहायक प्रोटीन परजीवी के जीवन के लिए आवश्यक है और, अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि क्या इसे हटाने से परजीवी मौजूदा दवाओं के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाएगा। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया जिससे उस जीन को हटा दिया गया जो इस प्रोटीन का निर्माण करता है, जिससे प्रयोगशाला के एक स्ट्रेन में इस प्रोटीन को बनाना प्रभावी रूप से बंद कर दिया गया।
टीम ने पहले पुष्टि की कि जिस प्रोटीन को वे लक्षित कर रहे थे उसमें उसका काम करने के लिए सही संरचना थी। उनके आनुवंशिक कोड का विश्लेषण करके, उन्होंने पाया कि इस प्रोटीन में विशिष्ट रासायनिक पैटर्न होते हैं जो प्रोटीन को फोल्ड करने में मदद करने के लिए सक्रिय होते हैं, और इसमें एक अंतर्निहित पता लेबल (address label) भी है जो इसे कोशिका के सही भाग में रखता है। उन्होंने प्रोटीन के 3D आकार का एक कंप्यूटर मॉडल भी बनाया, जिससे पता चला कि इसमें एक लचीली, U-आकार की संरचना है जो इस प्रकार के सहायकों की विशेषता है। एक बार जब वे अपने लक्ष्य के प्रति आश्वस्त हो गए, तो उन्होंने उस जीन को काटने के लिए CRISPR/Cas9 प्रणाली का उपयोग किया जो इस प्रोटीन को बनाने के लिए जिम्मेदार था। उन्होंने सफलतापूर्वक एक ऐसा संस्करण बनाया जो इस सहायक को उत्पन्न नहीं कर सकता था।
जब उन्होंने इन संशोधित परजीवियों को प्रयोगशाला में उगाया, तो उन्होंने कुछ आश्चर्यजनक पाया: परजीवी मरे नहीं। वे सामान्य परजीवियों की समान दर से बढ़े, जिससे यह संकेत मिलता है कि शांत, रोजमर्रा की स्थितियों में इस सहायक प्रोटीन का परजीवी के जीवित रहने के लिए सख्ती से आवश्यक होना अनिवार्य नहीं है। इसका अर्थ है कि परजीवी के पास अन्य बैकअप सिस्टम हो सकते हैं जो इस विशिष्ट सहायक की अनुपस्थिति में कार्यभार संभाल सकते हैं। हालाँकि, कहानी तब बदल गई जब शोधकर्ताओं ने दवाओं के रूप में तनाव (stress) पेश किया। उन्होंने विभिन्न प्रकार की दवाओं के साथ संशोधित परजीवियों की प्रतिक्रिया का परीक्षण किया। एक सामान्य एंटीमनी-आधारित दवा के संपर्क में आने पर, संशोधित परजीवी वास्तव में अधिक प्रतिरोधी हो गए, वे सामान्य वाले की तुलना में बेहतर जीवित रहे। यह एक अप्रत्याशित मोड़ था, जो दर्शाता कि इस प्रोटीन को हटाने से वे इस विशिष्ट उपचार के विरुद्ध कमजोर नहीं हुए।
परिणाम बहुत अलग थे जब शोधकर्ताओं ने अन्य प्रकार की दवाओं का परीक्षण किया। संशोधित परजीवी केटोकोनाज़ोल (ketoconazole) नामक एक दवा के प्रति काफी संवेदनशील हो गए, जो परजीवी की कोशिका झिल्ली को बाधित करती है, और एक अन्य दवा G418 के प्रति भी, जो परजीवी के प्रोटीन निर्माण में हस्तक्षेप करती है। सहायक प्रोटीन के बिना, परजीवियों को इन दवाओं से होने वाले नुकसान का सामना करने में संघर्ष करना पड़ा, जिससे कोशिका मृत्यु की उच्च दर देखी गई। शोधकर्ताओं ने ऑक्सीडेटिव तनाव पैदा करने वाले पदार्थ हाइड्रोजन पेरोक्साइड के विरुद्ध भी परजीवियों का परीक्षण किया, लेकिन पाया कि संशोधित और सामान्य परजीवियों की प्रतिक्रिया में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। यह इंगित करता है कि यह सहायक प्रोटीन तनाव के उस विशिष्ट प्रकार के खिलाफ मुख्य रक्षा पंक्ति नहीं है।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि यह सहायक प्रोटीन सभी प्रकार के खतरों के खिलाफ एक सामान्य ढाल के बजाय, विशिष्ट प्रकार के रासायनिक तनावों को संभालने में एक विशेष भूमिका निभाता है। तथ्य यह है कि इस प्रोटीन के गायब होने पर परजीवी कुछ दवाओं के प्रति अधिक असुरक्षित हो जाता है, जो उपचार के लिए एक नई रणनीति की ओर इशारा करता है। यदि वैज्ञानिक केटोकोनाज़ोल जैसी दवाओं को देते समय इस प्रोटीन को ब्लॉक करने का तरीका खोज लेते हैं, तो वे परजीवियों को मारना बहुत आसान बना सकते हैं। हालाँकि यह अध्ययन एक डिश में परजीवी के मुक्त-तैरने वाले चरण पर किया गया था, और यह देखने के लिए और अधिक कार्य की आवश्यकता है कि क्या ये परिणाम मानव शरीर के भीतर भी सत्य होंगे, यह शोध एक विशिष्ट आणविक लक्ष्य को उजागर करता है जो दवा प्रतिरोध को दूर करने में मदद कर सकता है। अध्ययन इस बात की पुष्टि करता है कि जबकि परजीवी एक शांत वातावरण में इस सहायक के बिना जीवित रह सकता है, विशिष्ट दवाओं के हमले को सहने की उसकी क्षमता इस प्रोटीन की उपस्थिति पर बहुत अधिक निर्भर करती है।
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