SETDB1 Loss Dysregulates Translation-Related Pathways and Autism-Associated Gene Networks in Mouse Embryonic Stem Cells

ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर एक जटिल स्थिति है जो यह प्रभावित करती है कि लोग संवाद कैसे करते हैं और दुनिया के साथ कैसे अंतःक्रिया करते हैं। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इसके विकास में आनुवंशिकी (जेनेटिक्स) एक प्रमुख भूमिका निभाती है, यह कहानी सरल नहीं है। यह आमतौर पर किसी एक टूटे हुए जीन के कारण नहीं होता, बल्कि कई आनुवंशिक विविधताओं के एक उलझे हुए जाल के कारण होता है जो विकसित होते मस्तिष्क की नाजुक मशीनरी को बाधित करता है। यह कैसे होता है इसे समझने के लिए, शोधकर्ता अक्सर जीवन के शुरुआती चरणों को देखते हैं, जब एक एकल कोशिका विभाजित होना और विशिष्ट रूप दिखना शुरू करती है। इन शुरुआती क्षणों में, कोशिका यह तय करने के लिए कि किन जीनों को चालू करना है और किन्हें शांत रखना है, एक परिष्कृत स्विच प्रणाली पर निर्भर करती है। ऐसा ही एक स्विच एक प्रोटीन है जिसे SETDB1 कहा जाता है। इस प्रोटीन को एक लाइब्रेरियन (पुस्तकालयाध्यक्ष) के रूप में समझें जो पुस्तकालय के सबसे संवेदनशील हिस्सों को एक सुरक्षित खंड में रखता है, यह सुनिश्चित करते हुए कि उन्हें सही समय तक न पढ़ा जाए। बिना इस लाइब्रेरियन के, गलत किताबें खुल सकती हैं, जिससे कोशिका के निर्देशों में अराजकता फैल सकती है। SETDB1 कैसे काम करता है इसे समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि जब यह प्रणाली विफल होती है, तो यह विकासात्मक विकारों का कारण बन सकती है, फिर भी वैज्ञानिक अभी भी पूरी तरह से नहीं समझते हैं कि इस प्रोटीन के नुकसान से कोशिका का व्यवहार कैसे बदल जाता है या कौन से विशिष्ट जीन अनियंत्रित हो जाते हैं।

चीन के हेफेई फोर्थ पीपल्स हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब माउस एम्ब्रियोनिक स्टेम सेल्स (चूहे के भ्रूण स्टेम कोशिकाओं) का अध्ययन करके इस समस्या को करीब से देखा है, जो वे कच्चा माल हैं जो अंततः शरीर के सभी ऊतकों में बदल जाते हैं। वे देखना चाहते थे कि क्या होता है जब SETDB1 प्रोटीन को इन कोशिकाओं से पूरी तरह से हटा दिया जाता है। ऐसा करने के लिए, उन्होंने उस विशिष्ट डीएनए खंड को हटाने के लिए एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया जो इस प्रोटीन को बनाता है। परिणाम तत्काल और नाटकीय थे। SETDB1 के बिना, कोशिकाएं स्वस्थ और जीवित रहने की अपनी क्षमता खो देती हैं। स्टेम कोशिकाओं की विशिष्ट पहचान वाले घने, स्वस्थ समूहों के बजाय, उत्परिवर्तित (म्यूटेंट) कोशिकाएं चपटी हो गईं, अलग हो गईं और मरने लगीं। एक परीक्षण जो एक स्वस्थ स्टेम कोशिका के प्रमुख संकेत को मापता है, उसने दिखाया कि इन उत्परिवर्तित कोशिकाओं ने अपनी आवश्यक पहचान खो दी थी। यह स्पष्ट हो गया कि SETDB1 केवल एक मामूली खिलाड़ी नहीं है; यह इन प्रारंभिक कोशिकाओं के अस्तित्व के लिए एक महत्वपूर्ण संरक्षक है।

जब शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए कोशिकाओं के भीतर देखा कि इस प्रोटीन के नुकसान ने उनके आनुवंशिक निर्देशों को कैसे बदला, तो उन्होंने गतिविधि में एक बड़ा बदलाव पाया। उन्होंने उन जीनों की गिनती की जिन्हें पढ़ा जा रहा था और पाया कि लगभग चार हजार जीनों ने अपना व्यवहार बदल लिया। कुछ जीन बहुत अधिक काम करने लगे, जबकि अन्य काफी धीमे हो गए। सबसे चौंकाने वाली खोज यह थी कि कोशिकाओं ने प्रोटीन बनाना कुशलता से बंद कर दिया। प्रोटीन बनाने के लिए जिम्मेदार पूरी मशीनरी, जिसमें राइबोसोम भी शामिल हैं जो इस कार्य के लिए फैक्ट्री फ्लोर के रूप में कार्य करते हैं, बंद हो गई। प्रोटीन उत्पादन की इस कमी ने संभवतः यह समझाया कि कोशिकाएं क्यों मर रही थीं; कार्य करने के लिए आवश्यक प्रोटीन बनाने की क्षमता के बिना, कोशिकाएं बस जीवित नहीं रह सकती थीं। यह सुझाव देता है कि प्रोटीन का काम केवल विशिष्ट जीनों को चुप कराना नहीं है, बल्कि कोशिका की बुनियादी निर्माण रेखाओं को सुचारू रूप से चलाना भी है।

प्रोटीन उत्पादन के सामान्य शटडाउन के अलावा, शोधकर्ताओं ने पाया कि कुछ और भी विशिष्ट है जो ऑटिज्म के रहस्य से जुड़ा है। उन्होंने उत्परिवर्तित कोशिकाओं में गलत होने वाले जीनों की सूची की तुलना ऑटिज्म जोखिम से जुड़े ज्ञात जीनों की सूची से की। उन्हें एक महत्वपूर्ण ओवरलैप मिला: सैकड़ों जीन जो ऑटिज्म से जुड़े जाने के लिए जाने जाते हैं, उन्हीं में से थे जिनका व्यवहार SETDB1 को हटाने पर बदल गया। इनमें से कई जीन इस बात में शामिल हैं कि मस्तिष्क की कोशिकाएं एक-दूसरे से कैसे बात करती हैं, कैसे चलती हैं, और कैसे वे अपनी संरचना बनाए रखती हैं। उत्परिवर्तित कोशिकाओं में, कई ऑटिज्म-लिंक्ड जीन, विशेष रूप से वे जो कोशिका झिल्ली (सेल मेम्ब्रेन) के माध्यम से बिजली के प्रवाह को नियंत्रित करते हैं, अत्यधिक सक्रिय हो गए। यह अतिसक्रियता यादृच्छिक नहीं थी; इसमें जीनों का एक विशिष्ट समूह शामिल था जो मस्तिष्क के कार्य के लिए केंद्रीय है और ऑटिज्म से पीड़ित लोगों में अक्सर उत्परिवर्तित होते हैं। शोधकर्ताओं ने मानचित्रित किया कि ये जीन एक-दूसरे के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं और पाया कि एक मजबूती से जुड़ा हुआ नेटवर्क है, जिनमें से अधिकांश SETDB1 की अनुपस्थिति में बहुत अधिक बढ़ गए थे।

अध्ययन ने इस बात पर भी एक विशिष्ट असंतुलन को उजागर किया कि कोशिका अपने आनुवंशिक निर्देशों को कैसे संभालती है। जबकि कई ऑटिज्म-संबंधित जीन बढ़ गए थे, कुछ महत्वपूर्ण जीन कम हो गए थे। उदाहरण के लिए, एक जीन जिसे Syp कहा जाता है, जो मस्तिष्क कोशिकाओं के जुड़ने के स्थानों को बनाने में मदद करता है, कम हो गया। यह एक ऐसी स्थिति पैदा करता है जहाँ कोशिका कुछ क्षेत्रों में बहुत अधिक करने की कोशिश कर रही है जबकि दूसरे क्षेत्रों में विफल हो रही है। शोधकर्ता एक मॉडल प्रस्तावित करते हैं जहाँ SETDBM सामान्य रूप से इन महत्वपूर्ण जीनों को नियंत्रण में रखता है, यह सुनिश्चित करता है कि वे एक स्वस्थ, विकसित होती कोशिका का समर्थन करने के लिए सही स्तर पर व्यक्त हों। जब प्रोटीन गायब हो जाता है, तो कोशिका यह संतुलन खो देती है। परिणाम एक दोहरी विफलता है: कोशिका जीवित रहने के लिए आवश्यक प्रोटीन नहीं बना पाती है, और मस्तिष्क के विकास को नियंत्रित करने वाले जीन अत्यधिक सक्रिय हो जाते हैं।

यह शोध SETDB1 को खोने के शुरुआती परिणामों की एक स्पष्ट खिड़की प्रदान करता है। यह दिखाता है कि यह प्रोटीन स्टेम कोशिकाओं को जीवित रखने और मस्तिष्क के विकास के लिए महत्वपूर्ण जीनों के सही संतुलन को बनाए रखने के लिए आवश्यक है। निष्कर्ष बताते हैं कि जब यह प्रोटीन गायब होता है, तो व्यवधान एक मौलिक स्तर पर होता है, जो प्रोटीन बनाने की कोशिका की क्षमता को प्रभावित करता है और ऑटिज्म से जुड़े जीनों में त्रुटियों की एक श्रृंखला का कारण बनता है। हालांकि यह अध्ययन मानव कोशिकाओं के बजाय माउस कोशिकाओं पर किया गया था, यह इस बात का एक शक्तिशाली नया मानचित्र प्रदान करता है कि ये आनुवंशिक स्विच कैसे काम करते हैं। यह एक विशिष्ट तंत्र की ओर इशारा करता है जहाँ कुछ जीनों को ठीक से चुप कराने या विनियमित करने में विफलता से कोशिका स्वास्थ्य में गिरावट आती है, जो न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों की गहरी जड़ों को समझने के लिए एक नई दिशा प्रदान करती है। यह कार्य पुष्टि करता है कि SETDB1 एक महत्वपूर्ण सुरक्षा कवच है, और इसकी अनुपस्थिति एक ऐसी श्रृंखला शुरू करती है जो कोशिका के जीवन और भविष्य के मस्तिष्क की उचित वायरिंग दोनों से समझौता करती है।