CHES1/RORA axis modulated the progression of triple-negative breast cancer by tuning PI3K/AKT signaling pathway
यह अध्ययन प्रकट करता है कि CHES1/RORA ट्रांसक्रिप्शनल अक्ष (axis), RORA की अभिव्यक्ति को दबाकर PI3K/AKT सिग्नलिंग पाथवे को सक्रिय करके ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर की प्रगति को संचालित करता है, जिससे इस बीमारी के लिए एक नए चिकित्सीय लक्ष्य की पहचान होती है।
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स्तन कैंसर कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक अपने स्वयं के अद्वितीय जैविक इंजनों द्वारा संचालित होती है। इनमें से, ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर विशेष रूप से उपचार के लिए कठिन माना जाता है। इसमें वे विशिष्ट रिसेप्टर्स नहीं होते हैं जिन्हें डॉक्टर आमतौर पर हार्मोन थेरेपी या अन्य मानक दवाओं के साथ लक्षित करते हैं, जिससे रोगियों के पास कम विकल्प बच जाते हैं और बीमारी के वापस आने या फैलने का अधिक जोखिम रहता है। क्योंकि यह बीमारी इतनी आक्रामक है, वैज्ञानिक लगातार उन मौलिक स्विचों की खोज कर रहे हैं जो स्वस्थ कोशिकाओं को खतरनाक कोशिकाओं में बदल देते हैं। बढ़ती रुचि का एक क्षेत्र शरीर की आंतरिक घड़ी है, वह प्राकृतिक लय जो नींद, चयापचय (मेटाबॉलिज्म) और कोशिका व्यवहार को नियंत्रित करती है। जब यह घड़ी तालमेल से बाहर हो जाती है, तो यह कोशिकाओं के भीतर अराजकता पैदा कर सकती है, जो कभी-कभी कैंसर को बढ़ने में मदद करती है। शोधकर्ता अब इस बात पर बारीकी से नज़र रख रहे हैं कि इस घड़ी को नियंत्रित करने वाले विशिष्ट जीन अन्य प्रोटीनों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं ताकि कैंसर के प्रसार को रोका जा सके या शुरू किया जा सके।
हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, वैज्ञानिकों की एक टीम ने दो प्रोटीनों के बीच एक विशिष्ट संबंध की जांच की जो ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर में विपरीत भूमिका निभाते हैं। उन्होंने CHES1 नामक एक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक भारी हाथ की तरह काम करता है जो कोशिकाओं को विकास और प्रसार की ओर धकेलता है, और RORA नामक एक अन्य प्रोटीन पर, जो एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जो उन्हीं खतरनाक प्रक्रियाओं को धीमा कर देता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि CHES1 सीधे RORA बनाने के निर्देशों पर हमला करता है। यह RORA जीन के आनुवंशिक ब्लूप्रिंट से जुड़ जाता है और इसे बंद कर देता है, जिससे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली प्रभावी रूप से शांत हो जाती है। यह निष्कर्ष बताता है कि आक्रामक ट्यूमर में RORA अक्सर क्यों गायब होता है: कैंसर कोशिकाएं सुरक्षात्मक RORA सिग्नल को नष्ट करने के लिए सक्रिय रूप से CHES1 का उत्पादन करती हैं।
इस संबंध को साबित करने के लिए, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला कोशिकाओं के साथ काम किया जो ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के व्यवहार की नकल करती हैं। उन्होंने पहले दिखाया कि जब उन्होंने इन कोशिकाओं में CHES1 की मात्रा को कम किया, तो RORA का स्तर काफी बढ़ गया। इसके विपरीत, जब उन्होंने RORA को बढ़ाया, तो कोशिकाओं ने उतनी तेज़ी से बढ़ना और फैलना बंद कर दिया। टीम ने वास्तविक रोगी नमूनों का भी अध्ययन किया और एक स्पष्ट पैटर्न पाया: उच्च स्तर के आक्रामक CHES1 प्रोटीन वाले ट्यूमर में लगभग हमेशा बहुत कम स्तर का सुरक्षात्मक RORA प्रोटीन पाया गया। इस विपरीत संबंध ने पुष्टि की कि दोनों प्रोटीन ट्यूमर के भीतर संघर्ष में उलझे हुए हैं, जिसमें CHES1, RORA को दबाकर जीत रहा है।
शोधकर्ता केवल खिलाड़ियों की पहचान करने तक ही नहीं रुके; उन्होंने उन रास्तों का भी पता लगाया जिनसे ये प्रोटीन नुकसान पहुँचाते हैं। उन्होंने पाया कि जब CHES1, RORA को शांत करता है, तो यह कोशिका के भीतर PI3K/AKT नामक एक विशिष्ट श्रृंखला प्रतिक्रिया (चेन रिएक्शन) को सक्रिय करता है। यह मार्ग कोशिका के विकास और उत्तरजीविता के लिए एक मास्टर स्विच की तरह है, और ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर में, यह अक्सर "ऑन" स्थिति में फंसा रहता है। RORA को हटाकर, CHES1 इस विकास स्विच को सक्रिय रहने की अनुमति देता है, जिससे ट्यूमर की संख्या बढ़ाने और अन्य ऊतकों में आक्रमण करने की क्षमता को बढ़ावा मिलता है। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यही मार्ग मुख्य था, वैज्ञानिकों ने इसे रोकने के लिए दवाओं का उपयोग किया। जब उन्होंने PI3K/AKT मार्ग को अवरुद्ध किया, तो कैंसर कोशिकाओं का आक्रामक व्यवहार धीमा हो गया, भले ही CHES1 अभी भी मौजूद था। इससे यह सिद्ध हुआ कि CHES1 द्वारा पहुँचाया गया नुकसान विशेष रूप से इसी सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से होता है।
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में भी खरे उतरते हैं, टीम ने मानव कैंसर कोशिकाओं का उपयोग करके चूहों में ट्यूमर विकसित किए। उन्होंने चूहों के अलग-अलग समूह बनाए जिनमें अलग-अलग उपचार दिए गए: कुछ चूहों में वे कोशिकाएं थीं जहाँ CHES1 को बंद कर दिया गया था, कुछ में जहाँ सुरक्षात्मक RORA को बाधित किया गया था, और कुछ को PI3K/AKT मार्ग को रोकने वाली दवाएं दी गईं। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जिन चूहों में कम CHES1 वाली कोशिकाएं थीं, उनमें बहुत छोटे ट्यूमर विकसित हुए। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने इन्हीं चूहों में RORA को बाधित किया, तो ट्यूमर फिर से बड़े हो गए, जिससे पता चला कि RORA वास्तव में वह लापता कड़ी थी जो कैंसर को नियंत्रण में रखती थी। सबसे महत्वपूर्ण बात यह थी कि जब उन्होंने PI3K/AKT मार्ग को रोकने वाली दवा का उपयोग किया, तो अन्य कारकों के बावजूद ट्यूमर का बढ़ना रुक गया, जिससे पुष्टि हुई कि यह मार्ग वह अंतिम सामान्य मार्ग है जिसके माध्यम से CHES1 बीमारी को संचालित करता है।
यह कार्य एक आणविक स्तर पर यह स्पष्ट करता है कि ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर कैसे काम करता है। यह प्रकट करता है कि कैंसर केवल यादृच्छिक रूप से विकास संकेतों को सक्रिय नहीं करता है; यह उन संकेतों को चालू रखने के लिए एक विशिष्ट घड़ी-संबंधी जीन को सक्रिय रूप से दबाता है। यह समझने के बाद कि CHES1, PI3K/AKT मार्ग को सक्रिय करने के लिए RORA को शांत करके काम करता है, वैज्ञानिकों के पास भविष्य के उपचारों के लिए एक अधिक सटीक लक्ष्य है। हालांकि इन खोजों को रोगियों के लिए दवाओं में बदलने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है, यह अध्ययन एक नई रणनीति प्रदान करता है: सुरक्षात्मक RORA सिग्नल को बहाल करने या इसके द्वारा नियंत्रित विकास मार्ग को रोकने के तरीके खोजने से संभावित रूप से इस कठिन प्रकार के स्तन कैंसर को धीमा या रोका जा सकता है।
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