Asymmetric activation of ANKRD1-CAND1-Atrogin-1 signaling in mature myofibers promotes adolescent idiopathic scoliosis progression by inducing asymmetric paravertebral muscle atrophy

मानव रीढ़ की हड्डी इंजीनियरिंग का एक चमत्कार है, हड्डियों का एक लचीला स्तंभ जो शरीर को सहारा देता है और हमें हिलने-डुलने, झुकने और मुड़ने की अनुमति देता है। फिर भी, कई किशोरों के लिए, यह संरचना 'एडोलेसेंट इडियोपैथिक स्कोलियोसिस' (किशोर इडियोपैथिक स्कोलियोसिस) नामक स्थिति के कारण बगल में मुड़ने लगती है। "इडियोपैथिक" शब्द चिकित्सा शब्दावली में "अज्ञात कारण" के लिए उपयोग किया जाता है, और दशकों से वैज्ञानिक इस बात को सटीक रूपता से समझने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि ऐसा क्यों होता है। हालांकि रीढ़ स्वयं मुड़ती है, इस विकृति की कहानी रीढ़ की हड्डी से नहीं, बल्कि इसके चारों ओर लिपटे मांसपेशियों से शुरू हो सकती है। ये पैरास्पाइनल मांसपेशियां एक गतिशील सस्पेंशन सिस्टम की तरह कार्य करती हैं, जो रीढ़ को सीधा रखने के लिए अपने तनाव को लगातार समायोजित करती रहती हैं। जब शरीर के एक तरफ की मांसपेशियां दूसरी तरफ की तुलना में कमजोर या छोटी हो जाती हैं, तो संतुलन बिगड़ जाता है, और रीढ़ मुड़ने और झुकने लगती है। यह समझना कि यह मांसपेशियों का असंतुलन कैसे और क्यों होता है, इस बीमारी के रहस्य को खोलने की कुंजी है।

नंचांग विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट आणविक श्रृंखला अभिक्रिया (molecular chain reaction) का पता लगा लिया है जो इस मांसपेशियों के असंतुलन को संचालित करती है, जिससे यह नया स्पष्टीकरण मिलता है कि स्कोलियोसिस कैसे शुरू होता है और बिगड़ता है। रोगियों के ऊतकों के नमूनों का अध्ययन करके और प्रयोगशाला तथा चूहों में प्रयोग करके, उन्होंने ANKRD1 नामक प्रोटीन की पहचान की है जो इसका मुख्य अपराधी है। स्वस्थ मांसपेशियों में, यह प्रोटीन कोशिकाओं को तनाव के प्रति प्रतिक्रिया करने में मदद करता है, लेकिन स्कोलiosis वाले रोगियों में, यह उस तरफ अत्यधिक सक्रिय हो जाता है जहाँ रीढ़ अंदर की ओर मुड़ रही होती है। यह अति-सक्रियता एक कोशिकीय सफाई दल (cellular cleanup crew) को बहुत अधिक काम करने के लिए प्रेरित करती है, जो आवश्यक मांसपेशियों के प्रोटीन को तोड़ देती है और मांसपेशियों के रेशों को सिकोड़ देती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह प्रक्रिया यादृच्छिक नहीं है; यह ANKRD1 और CAND1 नामक एक अन्य प्रोटीन के बीच एक सटीक अंतःक्रिया द्वारा संचालित होती है, जो मिलकर कोशिका के भीतर उस मशीन को अत्यधिक सक्रिय कर देते हैं जो मांसपेशियों के घटकों को चिह्नित करने और नष्ट करने के लिए जिम्मेदार है।

इस खोज के यांत्रिकी को समझने के लिए, पहले रोगियों को देखना होगा। शोधकर्ताओं ने स्कोलियोसिस को ठीक करने के लिए सर्जरी कराने वाले किशोरों की पीठ से मांसपेशियों के छोटे नमूने एकत्र किए। उन्होंने दो विशिष्ट स्थानों से नमूने लिए: वक्र का वह हिस्सा जहाँ मांसपेशियां खिंची हुई हैं (कन्वेक्स साइड) और वह हिस्सा जहाँ मांसपेशियां दबी हुई हैं (कॉन्केव साइड)। जब उन्होंने सूक्ष्मदर्शी के नीचे इन ऊतकों का परीक्षण किया, तो अंतर स्पष्ट था। दबी हुई, कॉन्केव तरफ की मांसपेशियां काफी पतली थीं और उनमें आंतरिक क्षति के संकेत थे, जहाँ उनके संरचनात्मक रेशे बिखर रहे थे। इसके विपरीत, खिंची हुई तरफ की मांसपेशियां बहुत स्वस्थ दिखाई दीं। इस अंतर के आनुवंशिक कारण को खोजने के लिए, टीम ने 'सिंगल-न्यूक्लियस आरएनए सीक्वेंसिंग' नामक एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग किया। यह विधि वैज्ञानिकों को व्यक्तिगत कोशिका नाभिक के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने की अनुमति देती है ताकि देखा जा सके कि कौन से जीन चालू या बंद हैं। विश्लेषण से पता चला कि क्षतिग्रस्त मांसपेशियों (कॉन्केव साइड) में, ANKRD1 प्रोटीन के लिए एक विशिष्ट जीन स्वस्थ मांसपेशियों की तुलना में बहुत उच्च स्तर पर सक्रिय था। यह वृद्धि परिपक्व मांसपेशियों के रेशों के लिए विशिष्ट थी और अन्य प्रकार के स्पाइनल विकारों वाले रोगियों या बिना स्कोलियोसिस वाले लोगों में नहीं देखी गई थी, जो यह सुझाव देती है कि यह इस विशिष्ट बीमारी की एक अनूठी विशेषता है।

शोधकर्ताओं ने फिर यह साबित करने के लिए प्रयोगशाला का रुख किया कि यह प्रोटीन वास्तव में मांसपेशियों के क्षय का कारण है, न कि केवल उसका एक लक्षण। उन्होंने एक सामान्य मसल सेल लाइन का उपयोग किया और कुछ कोशिकाओं को आनुवंशिक रूप से इस तरह संशोधित किया कि वे अतिरिक्त ANKRD1 का उत्पादन करें, जबकि अन्य को कम उत्पादन करने के लिए संशोधित किया गया। परिणाम तत्काल और स्पष्ट थे। अत्यधिक ANKRD1 वाली कोशिकाएं मजबूत, मोटी मांसपेशियों के रेशों में विकसित होने में विफल रहीं; इसके बजाय, वे छोटी और कमजोर बनी रहीं। इसके विपरीत, प्रोटीन के कम स्तर वाली कोशिकाएं बड़ी और मजबूत होकर विकसित हुईं। इसने पुष्टि की कि प्रोटीन सीधे मांसपेशियों के आकार और स्वास्थ्य को नियंत्रित करता है। यह देखने के लिए कि क्या यह एक जीवित जीव में भी सत्य है, टीम ने युवा चूहों का उपयोग करके एक विशेष मॉडल बनाया जिन्हें मनुष्यों की तरह सीधी मुद्रा बनाए रखने के लिए अपने पिछले पैरों पर खड़ा होने का प्रशिक्षण दिया गया था। उन्होंने चूहों के स्पाइन के केवल एक तरफ ANKRD1 जीन ले जाने वाले वायरस को इंजेक्ट किया। कुछ ही हफ्तों के भीतर, चूहों की रीढ़ में एक दृश्य वक्र विकसित हुआ, जो मनुष्यों में देखी जाने वाली स्थिति की नकल करता है। अतिरिक्त प्रोटीन वाली तरफ की मांसपेशियां सिकुड़ (atrophied) गई थीं, जबकि दूसरी तरफ सामान्य रही थी, जिससे सिद्ध हुआ कि इस एकल प्रोटीन का असंतुलन ही स्पाइनल विकृति को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त है।

अगला कदम यह पता लगाना था कि ANKOD1 वास्तव में मांसपेशियों को टूटने से कैसे रोकता है। प्रत्येक कोशिका के भीतर, 'यूबिक्विटिन-प्रोटियासोम सिस्टम' नामक एक प्रणाली होती है, जो एक अपशिष्ट निपटान इकाई के रूप में कार्य करती है। यह प्रणाली अवांछित या क्षतिग्रस्त प्रोटीनों को 'यूबिक्विटिन' नामक आणविक लेबल के साथ चिह्नित करती है, जो उन्हें प्रोटियासोम नामक एक बड़ी आणविक मशीन द्वारा नष्ट किए जाने के लिए चिह्नित करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि ANKRD1 इस प्रणाली का अपहरण कर लेता है। यह भौतिक रूप से CAND1 नामक प्रोटीन से जुड़ता है, जो सामान्य रूप से उन कोशिकीय मशीनों के संयोजन को विनियमित करने में मदद करता है जो टैगिंग (चिह्नित करने) का कार्य करती हैं। CAND1 से जुड़कर, ANKRD1 इन मशीनों को अधिक बार और अधिक कुशलता से असेंबल होने के लिए मजबूर करता है, जो विशेष रूप से महत्वपूर्ण मांसपेशियों के प्रोटीनों को नष्ट करने के लिए लक्षित करते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि जब ANKRD1 सक्रिय होता है, तो इन आवश्यक मांसपेशियों के प्रोटीनों का स्तर गिर जाता है क्योंकि उन्हें कोशिका द्वारा प्रतिस्थापित किए जाने की तुलना में तेजी से तोड़ा जा रहा होता है। यह प्रक्रिया कोशिका की सामान्य विफलता नहीं है, बल्कि मांसपेशियों की संरचनात्मक अखंडता पर एक लक्षित हमला है, जो ANKRD1-CAND1 साझेदारी द्वारा संचालित है।

तंत्र की पहचान करने के बाद, शोधकर्ताओं ने पूछा कि क्या इसे रोका जा सकता है। वे 'बोर्टेज़ोमिब' (bortezomib) नामक एक दवा की ओर मुड़े, जो पहले से ही रक्त कैंसर के इलाज के लिए खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा अनुमोदित है। यह दवा प्रोटियासोम को ब्लॉक करके काम करती है, जो चिह्नित प्रोटीनों को तोड़ने वाली मशीन है। प्रयोगशाला में, जब उन्होंने अत्यधिक ANKRD1 के कारण होने वाले क्षय के उपचार के लिए इन कोशिकाओं को इस दवा से उपचारित किया, तो क्षय उलट गया; मांसपेशी के रेशे सामान्य आकार में वापस आ गए। इसके बाद उन्होंने चूहों में, जिनमें प्रेरित स्पाइनल कर्व थे, इसका परीक्षण किया। कमजोर मांसपेशियों में दवा इंजेक्ट करके, वे मांसपेशियों के सिकुड़ने को रोकने और, महत्वपूर्ण रूप से, स्पाइनल कर्व की प्रगति को धीमा करने में सक्षम रहे। उपचारित चूहों ने प्लेसबो (placebo) प्राप्त करने वाले चूहों की तुलना में एक सीधी रीढ़ बनाए रखी। यह सुझाव देता है कि शोधकर्ताओं द्वारा पहचाना गया मार्ग उपचार के लिए एक व्यवहार्य लक्ष्य है।

ये निष्कर्ष एक लंबे समय से चले आ रहे चिकित्सा रहस्य के लिए एक स्पष्ट, चरण-दर-चरण स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं। यह अध्ययन इस विचार को खारिज करता है कि मांसपेशियों की कमजोरी केवल रीढ़ के मुड़ने और ऊतकों को दबाने का परिणाम है; इसके बजाय, यह दिखाता है कि मांसपेशियों में आणविक असंतुलन वास्तव में वक्र (curve) को संचालित कर सकता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि ANKRD1 प्रोटीन एक 'पैथोलॉजिकल एम्प्लीफायर' (रोगजनक प्रवर्धक) के रूप में कार्य करता है, जो सामान्य यांत्रिक संकेतों को लेकर उन्हें एक विनाशकारी शक्ति में बदल देता है जो मांसपेशियों को भीतर से ध्वस्त कर देती है। हालांकि यह अध्ययन अभी तक यह स्पष्ट नहीं करता है कि कुछ किशोरों में यह प्रोटीन पहले से ही अत्यधिक सक्रिय क्यों हो जाता है, लेकिन यह एक विशिष्ट आणविक त्रुटि और रीढ़ की शारीरिक विकृति के बीच एक सीधा संबंध स्थापित करता है। ANKRD1 और CAND1 के बीच सटीक अंतःक्रिया को चिन्हित करके, यह शोध भविष्य के उपचारों के द्वार खोलता है जो इस विशिष्ट संबंध को लक्षित कर सकते हैं, जिससे संभावित रूप से मांसपेशियों की रक्षा करने और रीढ़ को मुड़ने से रोकने का एक तरीका मिल सकता है। यह कार्य स्कोलियोसिस की समझ को विशुद्ध रूप से एक संरचनात्मक हड्डी की समस्या से बदलकर मांसपेशियों के प्रोटीन नियमन की एक जटिल बीमारी में परिवर्तित करता है, जो केवल लक्षणों के बजाय मूल कारण को संबोधित करने वाले सटीक उपचारों की नई आशा प्रदान करता है।