In vivo base editing rescues hearing in humanized MPZL2 mice within a structure-dependent therapeutic window
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि इन विवो बेस एडिटिंग (in vivo base editing), DFNB111 के एक ह्यूमनाइज्ड माउस मॉडल में कोक्लीया परिपक्वता के बाद भी सुनने की क्षमता को प्रभावी ढंग से बहाल कर सकती है, बशर्ते कि डियेटर्स सेल (Deiters' cell) की संरचनात्मक अखंडता बनी रहे, जिससे यह स्थापित होता है कि चिकित्सीय विंडो (therapeutic window) के लिए कालानुक्रमिक आयु के बजाय संरचनात्मक अखंडता एक महत्वपूर्ण निर्धारक है।
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परिवारों में चलने वाली सुनने की अक्षमता अक्सर आनुवंशिक कोड में होने वाली छोटी त्रुटियों के कारण होती है, जो हर कोशिका के भीतर मौजूद एक निर्देश पुस्तिका की तरह है। दशकों से, वैज्ञानिक इन त्रुटियों को ठीक करने के लिए काम कर रहे हैं, लेकिन एक बड़ी बाधा समय की रही है। कई मामलों में, आंतरिक कान की नाजुक मशीनरी को होने वाला नुकसान इतना जल्दी हो जाता है कि जब तक कोई व्यक्ति पैदा होता है और उसका इलाज किया जा सकता है, तब तक सुनने की क्षमता को बहाल करने का अवसर हाथ से निकल चुका होता है। आंतरिक कान एक जटिल संरचना है जहाँ ध्वनि तरंगों को विद्युत संकेतों में बदला जाता है जिन्हें मस्तिष्क समझ सके। यदि इस प्रक्रिया में सहायता करने वाली कोशिकाएं क्षतिग्रस्त या अव्यवized (disorganized) हो जाती हैं, तो पूरी प्रणाली विफल हो जाती है। हालांकि हालिया प्रगति ने डॉक्टरों को शिशुओं तक जीन थेरेपी पहुँचाने की अनुमति दी है, लेकिन एक महत्वपूर्ण प्रश्न अनसुलझा रह गया था: क्या ऐसा उपचार उस कान पर काम कर सकता है जो पहले ही विकसित हो चुका है और जो पहले से ही विफल होने लगा है?
सियोल नेशनल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम और उनके सहयोगियों ने अब चूहों पर एक नए प्रकार के आनुवंशिक सुधार का परीक्षण करके इस प्रश्न का उत्तर दिया है, जो मानव वंशानुगत बहरेपन के एक विशिष्ट रूप की नकल करते हैं। उन्होंने MPZL2 नामक जीन में एक एकल अक्षर के परिवर्तन से होने वाली स्थिति पर ध्यान केंद्रित किया, जो पूर्वी एशियाई आबादी में आम है। यह जीन आंतरिक कान की सहायक कोशिकाओं के स्वास्थ्य के लिए आवश्यक है, जो ध्वनि-संवेदी बालों वाली कोशिकाओं (hair cells) के लिए मचान (scaffolding) की तरह कार्य करती हैं। जब यह जीन टूट जाता है, तो मचान अव्यवस्थित हो जाता है, बाल कोशिकाएं मर जाती हैं, और सुनने की क्षमता खो जाती है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या वे कान के पूरी तरह विकसित होने और सुनने की क्षमता कम होने के बाद भी जीन को ठीक कर सकते हैं, और यदि ऐसा है, तो वे हस्तक्षेप की प्रक्रिया में कितनी देर तक जा सकते हैं इससे पहले कि क्षति अपरिवर्तनीय हो जाए।
यह पता लगाने के लिए, वैज्ञानिकों ने चूहों की एक विशेष नस्ल बनाई जिसमें ठीक उसी मानव संस्करण वाले टूटे हुए जीन को रखा गया था। इन चूहों में मानव रोगियों की तरह ही सुनने की कमी विकसित हुई और उसी गति से हुई, जो उच्च ध्वनियों को सुनने में हल्की समस्या के साथ शुरू हुई और समय के साथ गंभीर बहरेपन में बदल गई। शोधकर्ताओं ने एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया जिसे 'बेस एडिटर' (base editor) के रूप में जाना जाता है, जो एक आणविक पेंसिल की तरह कार्य करता है जो डीएनए स्ट्रैंड को काटे बिना एक एकल अक्षर को ठीक कर सकता है। उन्होंने इस एडिटर को एक हानिरहित वायरस में पैक किया और इसे चूहों के आंतरिक कान में सीधे इंजेक्ट किया। उन्होंने इंजेक्शन के लिए तीन अलग-अलग समयों का परीक्षण किया: चूहों द्वारा सुनना शुरू करने के तुरंत बाद, उनके कान पूरी तरह से परिपक्व होने के बाद लेकिन सहायक कोशिकाओं के आकार खोने से पहले, और अंत में, सहायक कोशिकाओं के पहले से ही अव्यवस्थित होने के बाद।
परिणामों ने एक स्पष्ट अवसर की खिड़की (window of opportunity) का खुलासा किया जो केवल जानवर की आयु पर नहीं, बल्कि कान की भौतिक अवस्था पर निर्भर करती है। जब शोधकर्ताओं ने चूहों का उपचार तब किया जब उनकी सुनने की क्षमता घटने लगी थी लेकिन सहायक कोशिकाएं अभी भी व्यवस्थित रूप से व्यवस्थित थीं, तो उपचार सफल रहा। आनुवंशिक सुधार ने गायब प्रोटीन के उत्पादन को बहाल कर दिया, और सहायक कोशिकाएं व्यवस्थित बनी रहीं। इसके परिणामस्वरूप, चूहों ने कम और मध्यम रेंज की ध्वनियों को सुनने की अपनी क्षमता पुनः प्राप्त कर ली, और उनकी बाल कोशिकाओं का नुकसान काफी हद तक टल गया। उपचार ने अनिवार्य रूप से रोग की प्रगति को रोक दिया, जिससे आंतरिक कान अन्य स्थितियों की तुलना में बहुत लंबे समय तक कार्यात्मक बना रहा।
हालाँकि, अध्ययन ने एक कठोर सीमा भी निर्धारित की। जब शोधकर्ताओं ने उपचार देने से पहले सहायक कोशिकाओं के पहले से ही अव्यवस्थित होने तक प्रतीक्षा की, तो थेरेपी पूरी तरह से विफल रही। भले ही आनुवंशिक एडिटर ने कोशिकाओं में डीएनए को सफलतापूर्वक ठीक कर दिया था, लेकिन चूहों ने कोई सुनने की क्षमता वापस नहीं पाई। शोधकर्ताओं ने पाया कि एक बार आंतरिक कान की संरचना ढह जाने के बाद, केवल निर्देशों को ठीक करने से कार्य को बहाल करना संभव नहीं था। संरचनात्मक अखंडता का नुकसान इतना उन्नत था कि उसे केवल निर्देशों को ठीक करके उलटा नहीं जा सका। यह सुझाव देता है कि इस प्रकार की जीन थेरेपी के काम करने के लिए, इसे आंतरिक कान की संरचनात्मक अखंडता खोने से पहले दिया जाना चाहिए, चाहे आनुवंशिक उपकरण कितना भी कुशल क्यों न हो।
टीम ने यह सुनिश्चित करने के लिए भी जांच की कि उपचार सुरक्षित है। उन्होंने देखा कि क्या वायरस या एडिटर ने शरीर के अन्य हिस्सों, जैसे कि लिवर या मस्तिष्क को कोई नुकसान पहुँचाया है, और उन्हें कोई संकेत नहीं मिला। उन्होंने लैब में उगाई गई मानव कोशिकाओं पर भी इस प्रणाली का परीक्षण किया, जिससे पुष्टि हुई कि यह कोशिकाओं को मारे बिना या खतरनाक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय किए बिना आनुवंशिक त्रुटि को ठीक कर सकता है। ये निष्कर्ष भविष्य के उपचारों के लिए एक महत्वपूर्ण मार्ग दिखाते हैं। वे दर्शाते हैं कि 'इन विवो' (in vivo) बेस एडिटिंग वास्तव में एक परिपक्व कान में सुनने की क्षमता को बहाल कर सकती है, लेकिन केवल तभी जब हस्तक्षेप आंतरिक कान के सहायक ढांचे के टूटने से पहले हो। उपचार की सफलता रोगी की आयु या आनुवंशिक उपकरण की दक्षता के बजाय ऊतक (tissue) की स्थिति द्वारा निर्धारित होती है। यह अंतर प्रगतिशील सुनने की अक्षमता के उपचार के समय और तरीके के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है, जो इस बात पर जोर देता है कि इलाज का समय कान की भौतिक अवस्था के अनुरूप होना चाहिए।
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