EthniVar: a source-stratified catalogue of BRCA1/2 germline variants quantifies the classification gap for variants reported in Indian patients
यह अध्ययन एथनीवॉर (EthniVar) को पेश करता है, जो BRCA1/2 जर्मलाइन वेरिएंट का एक स्रोत-स्तरीकृत कैटलॉग है, जो यूरोपीय और चीनी आबादी की तुलना में भारतीय-विशिष्ट वेरिएंट के लिए एक महत्वपूर्ण वर्गीकरण अंतराल को मापता है और एक कम्प्यूटेशनल सर्वसम्मति ढांचे का मूल्यांकन करता है, जो कि अत्यधिक सटीक होने के बावजूद, आगे के क्यूरेशन के लिए केवल अनुत्पादक भारतीय वेरिएंट के एक अल्पसंख्यक हिस्से को ही प्राथमिकता दे सकता है।
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प्रत्येक व्यक्ति अपने पास जीन के रूप में ज्ञात निर्देशों के दो सेट लेकर चलता है, जो शरीर के निर्माण और रखरखाव के लिए शरीर के ब्लूप्रिंट के रूप में कार्य करते हैं। इनमें, BRCA1 और BRCA2 जीन विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे डीएनए (DNA) की क्षति को ठीक करने में मदद करते हैं, जिससे कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने और कैंसर में बदलने से रोका जा सके। जब इन जीनों में कोई हानिकारक परिवर्तन, या वेरिएंट (variant), आता है, तो स्तन और डिम्बग्रंथि (ovarian) कैंसर विकसित होने का जोखिम काफी बढ़ जाता है। डॉक्टर इन हानिकारक परिवर्तनों का पता लगाने के लिए जेनेटिक टेस्टिंग का उपयोग करते हैं, जो स्क्रीनिंग, सर्जरी या दवा के बारे में निर्णय लेने में मार्गदर्शन कर सकते हैं। हालाँकि, इन परीक्षण परिणामों की व्याख्या करने की क्षमता काफी हद तक वैज्ञानिकों के पास उपलब्ध डेटा पर निर्भर करती है। दशकों से, जेनेटिक अनुसंधान का एक बड़ा हिस्सा यूरोपीय मूल के लोगों पर केंद्रित रहा है। इसने एक ऐसी स्थिति पैदा कर दी है जहाँ भारतीय मूल के व्यक्ति में पाए गए जेनेटिक परिवर्तन को केवल इसलिए "अनिश्चित" लेबल किया जा सकता है क्योंकि उनकी विशिष्ट आबादी से पर्याप्त डेटा उपलब्ध नहीं है जिससे यह पुष्टि हो सके कि वह परिवर्तन खतरनाक है या हानिरहित, जबकि यूरोपीय मूल के व्यक्ति में वही परिवर्तन स्पष्ट रूप से हानिकारक पहचाना जा सकता है।
प्लाक्सा यूनिवर्सिटी, भारत के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह मापने का प्रयास किया कि यह अंतर वास्तव में कितना बड़ा है और क्या आधुनिक कंप्यूटर उपकरण इसे पाटने में मदद कर सकते हैं। उन्होंने विशेष रूप से स्तन कैंसर वाले भारतीय रोगियों में पाए जाने वाले जेनेटिक वेरिएंट्स का एक नया, विस्तृत कैटलॉग बनाया, जिसकी तुलना यूरोपीय और चीनी मूल के लोगों के समान कैटलॉग से की गई। उनका कार्य यह प्रकट करता है कि डेटा की कमी केवल एक मामूली असुविधा नहीं है, बल्कि देखभाल में एक बड़ी बाधा है। उन्होंने पाया कि केवल भारतीय स्रोतों में रिपोर्ट किए गए वेरिएंट्स के लिए, वैश्विक चिकित्सा डेटाबेस से कम से чем चालीस प्रतिशत का स्पष्ट, निश्चित वर्गीकरण था। इसके विपरीत, केवल यूरोपीय या चीनी स्रोतों में पाए जाने वाले वेरिएंट्स के लिए, लगभग साठ प्रतिशत स्पष्ट रूप से वर्गीकृत थे। इसका अर्थ है कि भारतीय मूल के रोगी के लिए यह संभावना बहुत अधिक है कि उसे ऐसा टेस्ट रिजल्ट मिले जो उसके डॉक्टरों को अगले कदमों के बारे में अनिश्चित छोड़ दे, जिससे संभावित रूप से जीवन रक्षक हस्तक्षेपों में देरी हो सकती है या अनावश्यक चिंता हो सकती है।
इस अनिश्चितता को दूर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने जेनेटिक परिवर्तनों के प्रभाव की भविष्यवाणी करने के लिए डिज़ाइन किए गए छह अलग-अलग कंप्यूटर प्रोग्रामों के समूह का उपयोग किया। ये उपकरण विभिन्न तरीकों का उपयोग करते हैं, जैसे कि यह देखना कि लाखों वर्षों के विकास के दौरान जीन कैसे बदला है या उस प्रोटीन के 3D आकार का विश्लेषण करना जो जीन बनाता है। इन छह उपकरणों की भविष्यवाणियों को एक एकल सर्वसम्मत स्कोर (consensus score) में संयोजित करके, टीम ने यह परीक्षण किया कि क्या वे अनिश्चित वेरिएंट्स की छंटनी कर सकते हैं। जब उन्होंने ज्ञात, स्पष्ट रूप से वर्गीकृत वेरिएंट्स पर इस पद्धति को लागू किया, तो सिस्टम ने बहुत उच्च सटीकता के साथ प्रदर्शन किया, और हानिकारक परिवर्तनों को लगभग हर बार सही ढंग से पहचाना। हालाँकि, जब उन्होंने इसी सिस्टम को भारतीय रोगियों में पाए गए 356 अनिश्चित वेरिएंट्स पर लागू किया, तो परिणाम अधिक मध्यम रहे। कंप्यूटर उपकरण केवल इन अनिश्चित मामलों के लगभग इक्कीस प्रतिशत के लिए एक विश्वसनीय भविष्यवाणी प्रदान करने में सक्षम थे। हालाँकि इससे कुछ वेरिएंट्स की स्थिति स्पष्ट करने में मदद मिली, लेकिन अधिकांश अभी भी अनिश्चितता की स्थिति में ही रहे।
अध्ययन ने यह भी देखा कि सामान्य जनसंख्या में ये जेनेटिक परिवर्तन कितने आम हैं। हानिकारक वेरिएंट जो गंभीर बीमारी का कारण बनते हैं, वे आमतौर पर बहुत दुर्लभ होते हैं क्योंकि प्राकृतिक चयन समय के साथ उन्हें जीन पूल से हटाने की कोशिश करता है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि उनके कंप्यूटर टूल्स ने जिन्हें हानिकारक बताया था, वे जनसंख्या डेटा में उन वेरिएंट्स की तुलना में बहुत दुर्लभ थे जिन्हें हानिरहित बताया गया था। हालाँकि, जनसंख्या आवृत्ति (frequency) डेटा ने सबसे कठिन मामलों के लिए समस्या को हल नहीं किया: वे वेरिएंट जिनमें मेडिकल डेटाबेस में विरोधाभासी रिपोर्ट थीं। यहाँ तक कि कंप्यूटर भविष्यवाणियों को जनसंख्या आवृत्ति डेटा के साथ मिलाने के बाद भी, विरोधाभासी वर्गीकरण वाले इक्कीस वेरिएंट्स में से किसी को भी निर्णायक रूप से हल नहीं किया जा सका। यह सुझाव देता है कि इन विशिष्ट, जटिल वेरिएंट्स के लिए, कंप्यूटर मॉडल और जनसंख्या डेटा अकेले स्पष्ट उत्तर देने के लिए पर्याप्त नहीं हैं।
शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि हालांकि कम्प्यूटेशनल उपकरण उम्मीदवारों की सूची को कम करने के लिए उपयोगी हैं, लेकिन वे मानव डेटा की विविधता की आवश्यकता को पूरी तरह से प्रतिस्थापित नहीं कर सकते हैं। वर्गीकरण में यह अंतर तकनीक की विफलता नहीं है, बल्कि इस तथ्य का प्रतिबिंब है कि साक्ष्य का आधार ही अधूरा है। इस अंतर को वास्तव में पाटने के लिए, वैज्ञानिक समुदाय को दक्षिण एशियाई आबादी पर केंद्रित अधिक जेनेटिक अध्ययनों की आवश्यकता है, जिसमें विस्तृत पारिवारिक इतिहास और वेरिएंट्स के लिए विशिष्ट कार्यात्मक परीक्षण शामिल हों। टीम ने अपने पूरे डेटासेट और अपने कंप्यूटर विश्लेषण के परिणामों को एक ऑनलाइन डेटाबेस के माध्यम से जनता के लिए उपलब्ध करा दिया है, जो भविष्य के अनुसंधान के लिए एक रोडमैप प्रदान करता है। उनका कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि जब तक जेनेटिक डेटाबेस मानव आबादी की विविधता को प्रतिबिंबित नहीं करते, तब तक कम प्रतिनिधित्व वाले समूहों के रोगियों को अनिश्चित परिणामों की उच्च दर का सामना करना पड़ेगा, जिससे वे अपने स्वास्थ्य जोखिमों को प्रबंधित करने के लिए आवश्यक स्पष्ट मार्गदर्शन से वंचित रह जाएंगे।
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