Effects of (2R,6R)-hydroxynorketamine on morphine withdrawal-induced anxiety: role of D2-medium spiny neurons and μ-δ opioid receptor heterodimers
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि (2R,6R)-हाइड्रॉक्सीनोरकेटामाइन, μ-δ ओपियोइड रिसेप्टर हेटेरोडिमर्स के माध्यम से न्यूक्लियस एकम्बेंस शेल में D2-मीडियम स्पाइनी न्यूरॉन्स की उत्तेजना को नियंत्रित करके मॉर्फिन विथड्रॉल-प्रेरित चिंता को कम करता है, जो ओपियोइड उपयोग विकार के लिए एक नए चिकित्सीय उपचार के रूप में इसकी क्षमता का सुझाव देता है।
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लत केवल किसी पदार्थ के साथ संघर्ष नहीं है; यह मस्तिष्क की अपनी प्रतिक्रिया के विरुद्ध एक युद्ध है। जब मॉर्फिन जैसे ओपिओइड्स पर निर्भर व्यक्ति नशीली दवा लेना बंद कर देता है, तो शरीर केवल सामान्य स्थिति में नहीं लौटता है। इसके बजाय, यह अक्सर तीव्र संकट की स्थिति में चला जाता है, जहाँ चिंता एक शक्तिशाली बल बन जाती है जो व्यक्ति को राहत पाने के लिए वापस दवा लेने के लिए प्रेरित करती है। वापसी (विड्रॉल) और पुनरावृत्ति का यह चक्र ओपिओइड उपयोग विकार के उपचार में सबसे कठिन चुनौतियों में से एक है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि मस्तिष्क के भीतर एक विशिष्ट क्षेत्र, जिसे न्यूक्लियस एकम्बेंस (nucleus accumbens) कहा जाता है, इनाम और भय की इन भावनाओं के केंद्रीय केंद्र के रूप में कार्य करता है। इस केंद्र के भीतर, सूक्ष्म तंत्रिका कोशिकाएं स्विच की तरह काम करती हैं, जिनमें से कुछ आनंद की भावनाओं को चालू करती हैं और अन्य चिंता की भावनाओं को चालू करती हैं। यह समझना कि ये स्विच विड्रॉल के दौरान कैसे "चिंता" की स्थिति में फंस जाते हैं, और उन्हें वापस कैसे पलटा जा सकता है, बेहतर उपचार खोजने की कुंजी है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने केटामाइन से प्राप्त एक विशिष्ट अणु, जिसे (2R,6R)-हाइड्रॉक्सीनोरकेटामाइन के रूप में जाना जाता है, पर ध्यान केंद्रित करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। स्वयं केटामाइन के विपरीत, जो मतिभ्रम पैदा कर सकता है और दुरुपयोग का जोखिम रखता है, इस मेटाबोलाइट ने जानवरों के अध्ययनों में बिना उन खतरनाक दुष्प्रभावों के चिंता को जल्दी शांत करने की क्षमता दिखाई है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि यह अणु मस्तिष्क के भीतर मॉर्फिन विड्रॉल से होने वाली चिंता को रोकने के लिए वास्तव में कैसे काम करता है। उन्होंने अपने जांच को न्यूक्लियस एकम्बेंस पर केंद्रित किया, विशेष रूप से मीडियम स्पाइनय न्यूरॉन्स (medium spiny neurons) नामक दो प्रकार की तंत्रिका कोशिकाओं पर। ये कोशिकाएं उनके द्वारा ले जाने वाले रिसेप्टर्स के आधार पर दो समूहों में विभाजित हैं: एक समूह, जिसे D1 न्यूरॉन्स कहा जाता है, अक्सर इनाम से जुड़ा होता है, जबकि दूसरा समूह, जिसे D2 न्यूरॉन्स कहा जाता है, नकारात्मक भावनाओं और बचाव से जुड़ा होता है।
अध्ययन की शुरुआत उन चूहों के अवलोकन से हुई जिन्हें कई दिनों तक मॉर्फिन दी गई थी और फिर दो सप्ताह तक विड्रॉल (पदार्थ छोड़ने की प्रक्रिया) के लिए छोड़ दिया गया था। जैसा कि अपेक्षित था, इन चूहों ने स्पष्ट चिंता के संकेत दिखाए, जैसे खुले, चमकीले स्थानों से बचना और अंधेरे, बंद क्षेत्रों को पसंद करना। जब शोधकर्ताओं ने चिंतित चूहों के न्यूक्लियस एकम्बेंस में तंत्रिका कोशिकाओं की जांच की, तो उन्होंने पाया कि कोशिकाएं बहुत अधिक सक्रिय थीं। वे अतिसक्रिय थीं, सामान्य से अधिक बार संकेत भेज रही थीं। यह अतिसक्रियता एक विशिष्ट विद्युत परिवर्तन के कारण थी: कोशिकाओं ने उस स्थिर, शांत करने वाले विद्युत प्रवाह को खो दिया था जो उन्हें शांत रहने में मदद करता है। शोधकर्ताओं ने चूहों को केटामाइन मेटाबोलाइट की एक एकल खुराक दी। एक घंटे के भीतर, चूहों की चिंता गायब हो गई। कोशिकीय स्तर पर, दवा ने लापता शांत करने वाले प्रवाह को बहाल कर दिया था, जिससे अतिसक्रिय तंत्रिका कोशिकाएं अपनी सामान्य, स्थिर लय में वापस आ गईं।
यह पता लगाने के लिए कि कौन सा प्रकार का तंत्रिका सेल चिंता के लिए जिम्मेदार था, शोधकर्ताओं ने विशिष्ट कोशिकाओं को चालू या बंद करने की एक सटीक तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने पाया कि D1 न्यूरॉन्स को, जो आमतौर पर इनाम से जुड़े होते हैं, बंद करने से चिंता कम करने में कोई मदद नहीं मिली। हालांकि, जब उन्होंने D2 न्यूरॉन्स को बंद किया, तो चिंता पूरी तरह से समाप्त हो गई। इसके विपरीत, जब उन्होंने सामान्य चूहों में कृत्रिम रूप से D2 न्यूरॉन्स को चालू किया, तो वे चूहे तुरंत चिंतित हो गए। इससे यह सिद्ध हुआ कि D2 न्यूरॉन्स विड्रॉल-प्रेरित चिंता के प्राथमिक चालक हैं। शोधकर्ताओं ने फिर परीक्षण किया कि क्या केटामामा मेटाबोलाइट इन विशिष्ट D2 कोशिकाओं को लक्षित करके काम करता है। उन्होंने पाया कि यह सफल रहा। दवा ने प्रभावी रूप से D2 न्यूरॉन्स की अतिसक्रियता को कम किया, जिससे चिंता के स्विच को सफलतापूर्वक बंद कर दिया गया।
पहेली का अंतिम हिस्सा यह समझना था कि दवा इन कोशिकाओं के साथ कैसे संवाद करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि केटामाइन मेटाबोलाइट केवल D2 न्यूरॉन्स पर काम नहीं करता है। इसके बजाय, इसे कोशिका की सतह पर दो अलग-अलग प्रकार के ओपिओइड रिसेप्टर्स के बीच एक विशिष्ट साझेदारी की आवश्यकता होती है, जिन्हें म्यू (mu) और डेल्टा (delta) रिसेप्टर्स के रूप में जाना जाता है। दवा के काम करने के लिए इन दो रिसेप्टर्स का एक जोड़े, या हेटेरोडाइमर (heterodimer) के रूप में जुड़ा होना आवश्यक है। जब शोधकर्ताओं ने इस साझेदारी को बाधित किया, तो दवा ने न्यूरॉन्स को शांत करने की अपनी क्षमता खो दी और चिंता वापस आ गई। उन्होंने यह भी पाया कि मॉर्फिन विड्रॉल की प्रक्रिया ने स्वयं इन रिसेप्टर जोड़ों को तोड़ दिया था, जिससे मस्तिष्क में उनकी संख्या कम हो गई थी। दवा ने इन जोड़ों को बहाल करके काम किया, जिससे कोशिकाओं को अपनी विद्युत गतिविधि को विनियमित करने की क्षमता पुनः प्राप्त करने में मदद मिली।
यह शोध इस बात का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे एक विशिष्ट दवा ओपिओइड विड्रॉल की चिंता को उलट सकती है। यह दिखाता है कि समस्या तंत्रिका कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह, D2 न्यूरॉन्स की अतिसक्रियता में निहित है, जो एक टूटे हुए विद्युत प्रवाह से संचालित होते हैं। समाधान उस विशिष्ट रिसेप्टर साझेदारी को ठीक करने वाली दवा में निहित है जो उस प्रवाह को बहाल करने के लिए आवश्यक है। हालांकि यह कार्य चूहों पर किया गया था, लेकिन इसके निष्कर्ष वर्तमान दवाओं से जुड़े जोखिमों के बिना विड्रॉल चिंता के मूल कारण को लक्षित करने वाले नए उपचार विकसित करने के लिए एक ठोस मार्ग प्रदान करते हैं। इन विशिष्ट कोशिकाओं और उनके अद्वितीय रिसेप्टर जोड़ों पर ध्यान केंद्रित करके, वैज्ञानिक जल्द ही लोगों को लत के चक्र को तोड़ने में मदद करने के लिए एक नया उपकरण विकसित कर सकते हैं।
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