Development and Validation of a Machine Learning–Based Cell Death– Immune Prognostic Model for Risk Stratification in Diffuse Large B-cell Lymphoma
यह अध्ययन डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिंफोमा में जोखिम स्तरीकरण के लिए एक 16-जीन मशीन लर्निंग-आधारित सेल डेथ-इम्यून प्रोग्नोस्टिक स्कोर (CDIS) विकसित और मान्य करता है, जो यह प्रकट करता है कि उच्च स्कोर M2-जैसे मैक्रोफेज सिग्नलिंग और दमित इम्यूनोजेनिक सेल डेथ द्वारा संचालित एक इम्यून-कोल्ड माइक्रोएन्वायरमेंट से सहसंबंधित है।
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कैंसर को अक्सर अनियंत्रित वृद्धि के रोग के रूप में समझा जाता है, लेकिन शरीर के जटिल पारिस्थितिकी तंत्र में, कोशिकाएं किस तरह मरती हैं, यह उनके बढ़ने के तरीके जितना ही महत्वपूर्ण है। जब कोई कोशिका क्षतिग्रस्त या कैंसरयुक्त हो जाती है, तो शरीर के पास उसे समाप्त करने के विशिष्ट, पूर्व-निर्धारित तरीके होते हैं। इनमें से कुछ मृत्यु मार्ग विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं क्योंकि, जैसे-जैसे कोशिका टूटती है, वह एक अलार्म बजाती है जो प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) को जगा देता है, जिससे उसे अन्य कैंसर कोशिकाओं का शिकार करने के लिए प्रशिक्षित किया जाता है। इस प्रक्रिया को 'इम्युनोजेनिक सेल डेथ' (immunogenic cell death) कहा जाता है। हालाँकि, कैंसर कोशिकाएं इन अलार्मों को शांत करना या मरने के एक शांत और कम ध्यान देने योग्य तरीके में बदलना सीख सकती हैं, जिसे प्रतिरक्षा प्रणाली अनदेखा कर देती है। डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिंफोमा (diffuse large B-cell lymphoma), जो रक्त कैंसर का एक सामान्य और आक्रामक रूप है, में रोगी मानक उपचारों के प्रति बहुत अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं। कुछ ठीक हो जाते हैं, जबकि अन्य में बीमारी वापस आ जाती है। यह भिन्नता बताती है कि ट्यूमर का वातावरण—प्रतिरक्षा कोशिकाओं और संकेतों का मिश्रण जो कैंसर के चारों ओर होता है—एक प्रमुख कारक है कि क्या कोई रोगी जीवित बचेगा। कैंसर इस बात पर कैसे परस्पर क्रिया करता है और यह शरीर के अपने मृत्यु संकेतों के साथ कैसे हेरफेर करता है, इसे समझना यह भविष्यवाणी करने की कुंजी हो सकता है कि कौन अच्छा करेगा और किसे अधिक आक्रामक मदद की आवश्यकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने उन्नत कंप्यूटर मॉडलिंग के साथ बड़े पैमाने पर आनुवंशिक डेटा को जोड़कर डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिंफोमा के इस छिपे हुए परिदृश्य का मानचित्रण करने का लक्ष्य रखा। उन्होंने सैकड़ों रोगियों और स्वस्थ व्यक्तियों से आनुवंशिक जानकारी एकत्र करके उन जीनों की पहचान करने से शुरुआत की जो प्रतिरक्षा प्रणाली और कोशिकाओं के मरने के विभिन्न तरीकों, दोनों में शामिल हैं। उन्होंने 159 विशिष्ट जीन पहचाने जो इन दो दुनियाओं के बीच एक सेतु का कार्य करते हैं। इन जीनों का उपयोग करते हुए, उन्होंने एक नई स्कोरिंग प्रणाली विकसित की, जिसे वे 'सेल-डेथ-इम्यून स्कोर' (cell-death–immune score) कहते हैं। यह स्कोर एक जैविक थर्मामीटर की तरह कार्य करता है, जो ट्यूमर के वातावरण की स्थिति को मापता है। सबसे सटीक थर्मामीटर बनाने के लिए, शोधकर्ताओं ने 101 विभिन्न कंप्यूटर एल्गोरिदम संयोजनों का परीक्षण किया, और अंततः एक ऐसा मॉडल चुना जो स्कोर की गणना करने के लिए 16 विशिष्ट जीनों का उपयोग करता है। इसके बाद उन्होंने सुनिश्चित करने के लिए कि यह मॉडल केवल उस डेटा पर ही नहीं काम करता जिसका उपयोग इसे बनाने के लिए किया गया था, बल्कि विश्वसनीय रूप से काम करे, इसे रोगियों के कई स्वतंत्र समूहों पर परखा।
परिणामों ने उच्च स्कोर वाले रोगियों और निम्न स्कोर वाले रोगियों के बीच एक स्पष्ट विभाजन प्रकट किया। उच्च स्कोर वाले रोगियों में भविष्य की संभावनाएं काफी खराब थीं, जिसमें जीवित रहने का समय काफी कम था। विश्लेषण से पता चला कि ये उच्च जोखिम वाले ट्यूमर एक "कोल्ड" (cold) प्रतिरक्षा वातावरण द्वारा चिह्नित थे। इस अवस्था में, शरीर की प्राकृतिक अलार्म प्रणालियाँ टूट गई थीं; वे विशिष्ट मार्ग जो आमतौर पर कोशिका के मरने पर एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करते हैं, बंद कर दिए गए थे। सक्रिय, कैंसर से लड़ने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं से भरे होने के बजाय, ये ट्यूमर एक अलग प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका: M2-लाइक मैक्रोफेज (M2-like macrophage) द्वारा हावी थे। मैक्रोफेज श्वेत रक्त कोशिकाओं का एक प्रकार हैं जो निर्देश मिलने पर कैंसर से लड़ भी सकते हैं या इसे बढ़ने में मदद भी कर सकते हैं। इन उच्च जोखिम वाले रोगियों में, मैक्रोफेज को कैंसर को नष्ट करने के बजाय उसे बचाने के लिए पुन: प्रोग्राम किया गया था। उन्होंने एक ढाल बनाई जिसने प्रतिरक्षा प्रणाली को दबा दिया और कैंसर कोशिकाओं को जीवित रहने में मदद की।
गहराई से जांच करते हुए, शोधकर्ताओं ने खोजा कि यह सुरक्षा वास्तव में कैसे काम करती है। उन्होंने पाया कि सुरक्षात्मक मैक्रोफेज कैंसर कोशिकाओं को जीवन रक्षा के संकेतों का एक निरंतर प्रवाह भेज रहे थे। विशेष रूप से, मैक्रोफेज दो प्रोटीन छोड़ रहे थे, जिन्हें BAFF और APRIL के रूप में जाना जाता है, जो कैंसर के लिए एक जीवन रेखा (lifeline) की तरह कार्य करते थे। ये प्रोटीन कैंसर कोशिकाओं की सतह पर मौजूद रिसेप्टर्स से जुड़ जाते थे, जो उन्हें जीवित रहने और शरीर के प्रयास को अनदेखा करने का निर्देश देते थे। अध्ययन ने इस समस्या के मूल तक भी पता लगाया, जिससे संकेत मिला कि एक विशिष्ट प्रकार की टी-सेल (T cell) अनजाने में इन सुरक्षात्मक मैक्रोफेज को बनाने में मदद कर रही है। इसने एक दुष्चक्र बनाया जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली, कैंसर पर हमला करने के बजाय, इसके चारों ओर एक किला बनाने के लिए बहकाई जा रही थी।
यह देखने के लिए कि क्या यह खोज नए उपचारों की ओर ले जा सकती है, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करके यह परीक्षण किया कि विभिन्न दवाएं इस उत्तरजीविता प्रणाली के साथ कैसे परस्पर क्रिया कर सकती हैं। उन्होंने पाया कि मौजूदा दवाओं में से कुछ, जिनमें टैमोक्सीफेन (tamoxifen) नामक दवा भी शामिल है, में उन रिसेप्टर्स से जुड़ने की प्रबल क्षमता है जिनका उपयोग कैंसर कोशिकाएं अपने अस्तित्व के संकेतों को प्राप्त करने के लिए कर रही हैं। हालांकि शोधकर्ताओं ने इस बात पर जोर दिया कि ये निष्कर्ष कंप्यूटर मॉडल पर आधारित हैं और वास्तविक दुनिया के परीक्षण की आवश्यकता है, फिर भी परिणाम उपचार के एक नए मार्ग का सुझाव देते हैं। अध्ययन प्रस्तावित करता है कि उच्च जोखिम वाले ट्यूमर वाले रोगियों के लिए, केवल कैंसर कोशिकाओं को मारना ही पर्याप्त नहीं हो सकता है; उपचार में मैक्रोफेज से मिलने वाले उत्तरजीविता संकेतों को रोकने वाले या ट्यूमर की रक्षा करने से रोकने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को पुन: प्रोग्राम करने वाले ड्रग्स शामिल करने की आवश्यकता हो सकती है। प्रतिरक्षा प्रणाली और कैंसर के बीच इस विशिष्ट परस्पर क्रिया की पहचान करके, शोधकर्ताओं ने यह भविष्यवाणी करने का एक नया तरीका प्रदान किया है कि कौन जोखिम में है और भविष्य की चिकित्साओं के लिए एक संभावित लक्ष्य भी दिया है जो 'इम्यून एस्केप' (immune escape) के चक्र को तोड़ सके।
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