A Computational Study of Some Cancer Causing S100 Proteins Interacting With a Ligand, Parecoxib and Investigation of Drug Likenes Potential of the Ligand

आधुनिक चिकित्सा के विशाल परिदृश्य में, नए उपचारों की खोज अक्सर किसी दवा के मानव शरीर तक पहुँचने से बहुत पहले ही शुरू हो जाती है। यह बहुत सूक्ष्म स्तर पर शुरू होती है, जहाँ वैज्ञानिक शक्तिशाली कंप्यूटरों का उपयोग यह सिम्युलेट करने के लिए करते हैं कि कैसे छोटे अणु पहेली के टुकड़ों की तरह एक साथ फिट हो सकते हैं। यह क्षेत्र, जिसे कम्प्यूटेशनल ड्रग डिस्कवरी (computational drug discovery) के रूप में जाना जाता है, शोधकर्ताओं को हजारों संभावित दवाओं का आभासी रूप से परीक्षण करने की अनुमति देता है, जिससे यह भविष्यवाणी करके समय और संसाधनों की बचत होती है कि कौन से उम्मीदवार सफल होने की सबसे अधिक संभावना रखते हैं। इस प्रक्रिया के केंद्र में प्रोटीन का अध्ययन है, जो वे जटिल आणविक मशीनें हैं जो हमारी कोशिकाओं के भीतर लगभग हर कार्य को संचालित करती हैं। कभी-कभी, ये प्रोटीन ठीक से काम नहीं करते, जिससे कैंसर जैसी बीमारियाँ होती हैं। उन्हें रोकने के लिए, वैज्ञानिक विशिष्ट अणुओं की तलाश करते हैं, जिन्हें लिगैंड (ligands) कहा जाता है, जो दोषपूर्ण प्रोटीन से जुड़ सकते हैं और उसके व्यवहार को बदल सकते हैं। इस बंधन की मजबूती और स्थिरता महत्वपूर्ण है; यदि कोई अणु बहुत कमजोर रूप से जुड़ता है, तो वह अलग हो जाएगा, लेकिन यदि वह बहुत मजबूती से या गलत तरीके से जुड़ता है, तो वह इच्छित रूप से काम नहीं कर पाएगा। इन अंतःक्रियाओं को उच्च सटीकता के साथ सिम्युलेट करके, शोधकर्ता आगे के अध्ययन के लिए सबसे आशाजनक उम्मीदवारों की पहचान कर सकते हैं, जिससे जीवन रक्षक उपचारों की खोज को प्रभावी ढंग से सीमित किया जा सकता है।

हाल ही में एक अध्ययन में, अरूप कुमार सरमा और डॉ. राजेंद्र कुमार ने S100 प्रोटीन के रूप में ज्ञात प्रोटीनों के एक विशिष्ट वर्ग की जांच करने के लिए इन डिजिटल उपकरणों का उपयोग किया। ये छोटे, कैल्शियम-बाइंडिंग अणु हैं जो पूरे शरीर में पाए जाते हैं, लेकिन जब इनका स्तर असंतुलित हो जाता है, तो इन्हें कैंसर, सूजन और तंत्रिका संबंधी विकारों सहित गंभीर स्थितियों से जोड़ा जाता है। चूंकि ये प्रोटीन अक्सर रक्त और अन्य शारीरिक तरल पदार्थों में पाए जाते हैं, इसलिए इन्हें नई उपचार पद्धतियों के लिए महत्वपूर्ण लक्ष्य माना जाता है। शोधकर्ताओं ने पेरेकॉक्सिब (Parecoxib) नामक एक एकल दवा उम्मीदवार पर ध्यान केंद्रित किया, जो आइसोक्साज़ोल यौगिकों (isoxazole compounds) के वर्ग में शामिल एक यौगिक है, जो कैंसर के उपचार में संभावित संभावनाओं के लिए जाने जाते हैं। उनका लक्ष्य यह देखना था कि यह अणु पांच अलग-अलग प्रकार के S100 प्रोटीनों के साथ कितनी अच्छी तरह से परस्पर क्रिया करता है: S100A6, S100A2, S100A4, S100A7, और S100A11। ऑटोडॉक वीना (AutoDock Vina) नामक एक सॉफ्टवेयर प्रोग्राम का उपयोग करते हुए, उन्होंने पहले यह अनुमान लगाया कि पेरेकॉक्सिब इन पांचों में से प्रत्येक प्रोटीन से भौतिक रूप से कैसे जुड़ेगा। कंप्यूटर ने अणु के लिए कई संभावित स्थितियां, या 'पोसेस' (poses), उत्पन्न कीं और प्रत्येक की ऊर्जा की गणना की। इस संदर्भ में, कम ऊर्जा स्कोर एक मजबूत, अधिक स्थिर बंधन को दर्शाता है, ठीक वैसे ही जैसे एक चुंबक दो वस्तुओं को एक कमजोर चुंबक की तुलना में अधिक मजबूती से पकड़ता है।

प्रारंभिक स्क्रीनिंग से पता चला कि पेरेकॉक्सिब में S101A11 प्रोटीन के साथ जुड़ने की सबसे मजबूत क्षमता थी। इस निष्कर्ष की पुष्टि करने और यह समझने के लिए कि यह बंधन समय के साथ कैसे बना रहेगा, टीम ने एक अधिक उन्नत चरण की सिमुलेशन की ओर कदम बढ़ाया। उन्होंने GROMACS नामक एक सॉफ्टवेयर सुइट का उपयोग करके एक मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन चलाया, जो अनिवार्य रूप से 100 नैनोसेकंड की अवधि में प्रोटीन और दवा की गति और अंतःक्रिया को देखता है। यह चरण महत्वपूर्ण है क्योंकि अणु के जुड़ने की एक स्थिर छवि पर्याप्त नहीं है; शोधकर्ताओं को यह देखने की आवश्यकता थी कि मानव शरीर की स्थितियों के अनुरूप झटकों और बदलावों के बीच यह कॉम्प्लेक्स (complex) स्थिर रहता है या नहीं। उन्होंने स्थिरता के कई प्रमुख संकेतकों का विश्लेषण किया, जैसे कि प्रोटीन का आकार अपने मूल रूप से कितना बदला और इसकी सतह का आसपास के पानी के संपर्क में कितना क्षेत्रफल था। परिणामों ने दिखाया कि पेरेकॉक्सिब और S100A11 के बीच बना कॉम्प्लेक्स सिमुलेशन के दौरान उल्लेखनीय रूप से स्थिर रहा, जिसमें बहुत कम संरचनात्मक विचलन देखा गया। इसके विपरीत, S100A2, S100A4, और S100A7 के साथ बने कॉम्प्लेक्स कम स्थिर होने के संकेत दिखाते थे, क्योंकि उनमें S100A11 कॉम्प्लेक्स की तुलना में परमाणु स्थितियों में अधिक उतार-चढ़ाव देखा गया।

दवा और प्रोटीन को एक साथ रखने के लिए वास्तव में कितनी ऊर्जा की आवश्यकता थी, इसे मापने के लिए, टीम ने मॉलिक्यूलर मैकेनिक्स पॉइसन-बोल्ट्ज़मैन सरफेस एरिया (Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area) विश्लेषण नामक एक विस्तृत ऊष्मप्रवैगिकी गणना की। यह विधि कुल अंतःक्रिया ऊर्जा को इसके घटकों, जैसे कि परमाणुओं को जोड़ने वाले बलों और आसपास के पानी के प्रभावों में विभाजित करती है। गणनाओं ने पुष्टि की कि पेरेकॉक्सिब और S100A11 के बीच का बंधन ऊर्जावान रूप से अनुकूल था, जिसका अर्थ है कि यह प्रक्रिया स्वतः हुई और एक स्थिर प्रणाली में परिणत हुई। विश्लेषण ने इस विशिष्ट संबंध को भी उजागर किया: दवा ने प्रोटीन के साथ आठ अलग-अलग प्रकार की अनुकूल अंतःक्रियाएं बनाईं, जिसमें दो हाइड्रोजन बॉन्ड, अणुओं के रिंग-आकार के हिस्सों के बीच दो स्टैकिंग इंटरैक्शन, और कई अन्य बल शामिल थे जिन्होंने उन्हें अपनी जगह पर लॉक करने में मदद की। इन विशिष्ट कनेक्शनों ने समझाया कि क्यों यह जोड़ी दूसरों की तुलना में इतनी अच्छी तरह से एक साथ बनी रही।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि पेरेकॉक्सिब S100A11 प्रोटीन के लिए एक संभावित अवरोधक (inhibitor) के रूप में आशाजनक दिखता है, लेकिन यह निष्कर्ष वर्तमान में कंप्यूटर सिमुलेशन तक ही सीमित है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि यह कार्य एक प्रारंभिक जांच के रूप में कार्य करता है, जो अधिक महंगे और समय लेने वाले प्रयोगशाला प्रयोगों से पहले कम आशाजनक उम्मीदवारों को छानने का एक तरीका है। डेटा बताता है कि पेरेकॉक्सिब में कैंसर या S100A11 प्रोटीन द्वारा संचालित बीमारियों के खिलाफ प्रभावी होने की उच्च संभावना है, लेकिन इस क्षमता को अभी तक जीवित कोशिकाओं या मानव परीक्षणों में सिद्ध नहीं किया गया है। लेखक का कहना है कि अगले चरणों में क्रिस्टलोग्राफिक अध्ययनों के लिए इस कॉम्प्लेक्स का एक स्थिर भौतिक संस्करण बनाना और अंततः सुरक्षा और प्रभावकारिता को सत्यापित करने के लिए नैदानिक परीक्षण (clinical trials) करना शामिल होगा। तब तक, कंप्यूटर ने एक मजबूत संकेत दिया है कि यह विशिष्ट दवा और प्रोटीन जोड़ी भविष्य के चिकित्सा अनुसंधान के लिए देखने योग्य है, जो भविष्य के चिकित्सा अनुसंधान के लिए एक स्पष्ट दिशा प्रदान करती है।