Resistance architectures underpin the evolution of antimicrobial resistance in Acinetobacter baumannii

अस्पताल वे युद्धक्षेत्र हैं जहाँ बैक्टीरिया और दवाएं एक निरंतर, उच्च-दांव वाले संघर्ष में संलग्न रहती हैं। सबसे दुर्बल विरोधियों में से एक एसीनेटोबैक्टर बाउमानी (Acinetobacter baumannii) नामक बैक्टीरिया है, जो सूखी सतहों पर जीवित रहने की अपनी क्षमता और डॉक्टरों द्वारा निर्धारित लगभग हर प्रमुख श्रेणी के एंटीबायोटिक्स का प्रतिरोध करने की शक्ति के लिए जाना जाता है। जब यह बैक्टीरिया कार्बापेनेम्स (carbapenems), जो अक्सर अंतिम विकल्प के रूप में उपयोग किए जाने वाले शक्तिशाली दवाओं की एक श्रेणी है, का सामना करने के लिए विकसित होता है, तो यह निमोनिया या रक्तप्रवाह संक्रमण जैसे गंभीर संक्रमणों वाले रोगियों के लिए एक गंभीर खतरा बन जाता है। दशकों से, वैज्ञानिक इन विशिष्ट प्रतिरोध जीन को खोजकर इन खतरनाक उपभेदों (strains) का पता लगाते रहे हैं, जो अनिवार्य रूप से एक एकल आनुवंशिक स्विच की उपस्थिति को समस्या का निर्णायक कारण मानते हैं। हालाँकि, यह दृष्टिकोण अक्सर विफल रहा है क्योंकि यह समझाने में असमर्थ रहा कि क्यों समान प्रतिरोध जीन वाले कुछ बैक्टीरिया एंटीबायोटिक्स से बहुत कम प्रभावित होते हैं जबकि अन्य पूरी तरह से प्रतिरोधी होते हैं, या क्यों बैक्टीरिया के कुछ वंश (lineages) सफलतापूर्वक फैलते हैं जबकि अन्य लुप्त हो जाते हैं। प्रश्न अब केवल यह पहचानने से बदलकर यह समझने की ओर स्थानांतरित हो गया है कि वे जीन कैसे व्यवस्थित हैं और शेष बैक्टीरियल जीनोम द्वारा कैसे समर्थित हैं।

ऑक्सफोर्ड विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों के नेतृत्व में शोधकर्ताओं की एक टीम ने बैक्टीरिया के विशाल संग्रह का विश्लेषण करके इस जटिलता की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान की है। उन्होंने रूस, बेलारूस और कजाकिस्तान के अस्पतालों से 16 वर्षों में एकत्र किए गए एसीनेटोबैक्टर बाउमानी के 284 क्लिनिकल आइसोलेट्स (clinical isolates) का परीक्षण किया, और दुनिया भर के लगभग 1,600 अन्य जीनोम के साथ उनकी तुलना की। जेनेटिक सीक्वेंसिंग को इस सटीक माप के साथ जोड़कर कि बैक्टीरिया को बढ़ने से रोकने के लिए कितने एंटीबायोटिक की आवश्यकता होती है, टीम ने पाया कि प्रतिरोध केवल एक विशिष्ट जीन के बारे में नहीं है। इसके बजाय, उन्होंने पाया कि सफल, दवा-प्रतिरोधी बैक्टीरिया "रेसिस्टेंस आर्किटेक्चर" (Resistance Architectures) पर निर्भर करते हैं। ये विशिष्ट, आवर्ती जीन संयोजनों, मोबाइल जेनेटिक तत्वों (जो जीन स्थानांतरण के लिए वाहनों के रूप में कार्य करते हैं), और स्वयं बैक्टीरियल वंश की व्यापक आनुवंशिक पृष्ठभूमि का मिश्रण हैं। अध्ययन बताता है कि प्रतिरोध के एक प्रमुख, फैलने वाले लक्षण बनने के लिए, प्रतिरोध जीन को एक संगत जीनोमिक संरचना में असेंबल किया जाना चाहिए जो उन्हें प्रभावी ढंग से कार्य करने और समय के साथ बने रहने की अनुमति देता है।

शोधकर्ताओं ने पाया कि केवल एक कार्बापेनेमेज़ जीन (carbapenemase gene) का होना, जो एंटीबायोटिक्स को तोड़ने में सक्षम एंजाइम का उत्पादन करता है, उच्च स्तर के प्रतिरोध की गारंटी नहीं देता है। उनके संग्रह में, बिल्कुल एक ही प्रतिरोध जीन वाले बैक्टीरिया ने दवा के प्रति प्रतिक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला दिखाई। कुछ केवल थोड़े प्रतिरोधी थे, जबकि अन्य अत्यधिक प्रतिरोधी थे, और कुछ बैक्टीरिया जिनमें मान्यता प्राप्त प्रतिरोध जीन नहीं थे, फिर भी उन्होंने उच्च स्तर का प्रतिरोध दिखाया। यह विसंगति जीनोमिक संदर्भ के महत्व की ओर इशारा करती है। टीम ने उच्च-स्तरीय प्रतिरोध की ओर ले जाने वाले दो अलग-अलग आर्किटेक्चरल पैटर्न की पहचान की। पहला पैटर्न blaOXA-23 नामक एक जीन पर केंद्रित था, जो आमतौर पर बैक्टीरियल क्रोमोसोम पर पाया जाता था और विशिष्ट इंसर्शन सीक्वेंस (insertion sequences) के साथ जुड़ा हुआ था। यह आर्किटेक्चर 'इंटरनेशनल क्लोन 2' (International Clone 2) के रूप में ज्ञात एक वैश्विक स्तर पर व्यापक वंश में प्रमुख था। दूसरा पैटर्न एक अलग जीन, blaOXA-72 में शामिल था, जिसे एक प्लाज्मिड (plasmid)—जो बैक्टीरिया के बीच जीन स्थानांतरण के लिए डीएनए का एक छोटा, गोलाकार टुकड़ा है—द्वारा ले जाया जाता था। यह प्लाज्मिड-बोर्न आर्किटेक्चर एक अलग वंश, 'इंटरनेशनल क्लोन 6' (International Clone 6) में विशेष रूप से समृद्ध था, जो अध्ययन किए गए पूर्वी यूरोपीय क्षेत्र में अधिक आम था।

विभिन्न जीनों का उपयोग करने और विभिन्न आनुवंशिक पृष्ठभूमियों में होने के बावजूद, दोनों आर्किटेक्चर ने कार्बापेनेम्स के प्रति समान उच्च स्तर का प्रतिरोध दिखाया। यह निष्कर्ष इस विचार को चुनौती देता है कि प्रतिरोध एक साधारण एकल जीन या एकल बैक्टीरियल क्लोन का गुण है। इसके बजाय, यह सुझाव देता है कि इन बैक्टीरिया की विकासवादी सफलता एक पूर्ण, कार्यात्मक प्रणाली के संयोजन से आती है। शोधकर्ताओं ने यह परीक्षण करने के लिए मशीन लर्निंग मॉडल का उपयोग किया कि क्या ये पैटर्न अन्य आबादी में प्रतिरोध के स्तर की भविष्यवाणी कर सकते हैं। उन्होंने पाया कि जबकि प्रतिरोध जीन स्वयं भविष्यवाणी के लिए सबसे महत्वपूर्ण कारक थे, आसपास के जीनोमिक फीचर्स ने महत्वपूर्ण अतिरिक्त जानकारी प्रदान की जिसने समझाया कि क्यों कुछ बैक्टीरिया अन्य की तुलना में अधिक प्रतिरोधी थे। अध्ययन ने इन दो पैटर्न के विकासवादी इतिहास का भी पता लगाया, जिससे पता चला कि वैश्विक blaOXA-23 आर्किटेक्चर का क्षेत्रीय प्रसार का एक गहरा, लंबे समय से चला आ रहा इतिहास था, जबकि blaOXA-72 आर्किटेक्चर प्लास्मिड्स के अधिग्रहण और गतिशीलता द्वारा संचालित एक अधिक हालिया विस्तार था।

इस कार्य के निहितार्थ केवल इस प्रकार के बैक्टीरिया को समझने से परे हैं। यह हमें एक नया ढांचा प्रदान करता है कि वैज्ञानिकों और डॉक्टरों को उनके द्वारा एकत्र किए गए जेनेटिक डेटा की व्याख्या कैसे करनी चाहिए। केवल यह सूचीबद्ध करने के बजाय कि कौन से प्रतिरोध जीन मौजूद हैं, भविष्य के निगरानी प्रयासों को इन आवर्ती जीनोमिक विन्यासों (configurations) की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए। परिप्रेक्ष्य में यह बदलाव यह समझाने में मदद करता है कि क्यों कुछ बैक्टीरिया खतरनाक सुपरबग बन जाते हैं जबकि अन्य नहीं, भले ही वे समान आनुवंशिक उपकरणों को धारण करते हों। शोधकर्ता स्वीकार करते हैं कि उनके अध्ययन की कुछ सीमाएँ हैं, जैसे कि शॉर्ट-रीड डीएनए सीक्वेंसिंग का उपयोग करना जो यह देखने में कठिन बना सकता है कि जीन वास्तव में दोहराव वाले क्षेत्रों में कैसे भौतिक रूप से जुड़े हुए हैं, और यह तथ्य कि उनका डेटा एक विशिष्ट भौगोलिक क्षेत्र से आता है। हालाँकि, जनसंख्या जीनोमिक्स को विस्तृत प्रयोगशाला मापों के साथ एकीकृत करके, उन्होंने प्रदर्शित किया है कि एंटीमाइक्रोबियल प्रतिरोध को समझने की कुंजी स्वयं जीनोम की वास्तुकला (architecture) में निहित है। यह दृष्टिकोण एक अधिक पूर्ण कहानी प्रदान करता है कि कैसे बैक्टीरिया हमारे सर्वश्रेष्ठ उपचारों से बचने के लिए विकसित होते हैं, जो ध्यान को अलग-थलग आनुवंशिक भागों से हटाकर उन जटिल, एकीकृत प्रणालियों की ओर ले जाता है जो उन्हें फलने-फूलने में सक्षम बनाती हैं।