Alpha-synuclein overexpression is associated with early region-selective AQP4 remodeling
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि पार्किंसंस रोग के माउस मॉडल में, स्ट्रिएटम और मिडब्रेन में एबंडेंस (प्रचुरता) में वृद्धि और कम पेरिवासकुलर पोलराइजेशन द्वारा चिह्नित एस्ट्रोसाइटिक वॉटर चैनल AQP4 का प्रारंभिक क्षेत्र-चयनात्मक रीमॉडलिंग, मोटर दोषों, न्यूरोनल हानि और पारंपरिक एस्ट्रोग्लियल सक्रियण से पहले होता है, जो यह सुझाव देता है कि यह α-सिन्यूक्लिन भार के प्रति एक प्रारंभिक एस्ट्रोग्लियल प्रतिक्रिया है जो क्षेत्रीय संवेदनशीलता में योगदान दे सकती है।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो मस्तिष्क में उन विशिष्ट तंत्रिका कोशिकाओं के धीरे-धीरे नष्ट होने से परिभाषित होती है जो गति को नियंत्रित करती हैं, जिससे कंपकंपी, अकड़न और चलने में कठिनाई होती है। दशकों से, वैज्ञानिक अल्फा-सिन्यूक्लिन नामक प्रोटीन के संचय पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं, जो इन मरती हुई कोशिकाओं के भीतर आपस में गुच्छे बना लेता है। फिर भी, एक पहेली बनी हुई है: यदि यह प्रोटीन मस्तिष्क के कई हिस्सों में जमा होता है, तो केवल कुछ ही क्षेत्र, विशेष रूप से मिडब्रेन (मध्यम मस्तिष्क) को स्ट्रिएटम (striatum) से जोड़ने वाले मार्ग, ही सबसे अधिक नुकसान क्यों झेलते हैं? इसका उत्तर केवल प्रोटीन में नहीं हो सकता, बल्कि इसमें भी हो सकता है कि मस्तिष्क की सहायता प्रणाली इस पर कैसी प्रतिक्रिया देती है। इस सहायता प्रणाली में एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) नामक तारे के आकार की कोशिकाएं शामिल हैं, जो न्यूरॉन्स के देखभाल करने वाले के रूप में कार्य करती हैं, पानी के संतुलन का प्रबंधन करती हैं और कचरे की सफाई करती हैं। इन कोशिकाओं द्वारा उपयोग किए जाने वाले प्रमुख उपकरणों में से एक एक्वापोरिन-4 (aquaporin-4) नामक एक छोटा चैनल है, जो मस्तिष्क के ऊतकों में पानी के आने-जाने के लिए एक द्वार की तरह कार्य करता है। मस्तिष्क तनाव में होने पर ये द्वार कैसे व्यवहार करते हैं, इसे समझना यह प्रकट कर सकता है कि कुछ क्षेत्र अधिक नाजुक क्यों होते हैं।
नानजिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी और वुक्सी नंबर 2 पीपल्स हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं ने उन चूहों का अध्ययन करके इस प्रश्न की जांच करने का निर्णय लिया जिन्हें आनुवंशिक रूप से पूरे मस्तिष्क में अत्यधिक मानव अल्फा-सिन्यूक्लिन उत्पन्न करने के लिए इंजीनियर किया गया था। वे यह जानना चाहते थे कि जानवरों में बीमारी के कोई लक्षण दिखने या उनकी तंत्रिका कोशिकाएं नष्ट होने से पहले मस्तिष्क के जल चैनलों (water channels) के साथ क्या होता है। तीन महीने की आयु के चूहों का परीक्षण करके, जो कि वह समय है जब जानवर अभी भी सामान्य रूप से चल रहे थे और उनकी तंत्रिका कोशिकाएं सुरक्षित थीं, टीम ने एक आश्चर्यजनक परिवर्तन की खोज की। पार्किंसंस रोग में सबसे संवेदनशील मस्तिष्क क्षेत्रों—स्ट्रिएटम और मिडब्रेन—में, जल चैनलों ने अपना व्यवहार बदल लिया था। इन चैनलों की संख्या बढ़ गई थी, लेकिन वे अब रक्त वाहिकाओं के पास अपने सामान्य, व्यवस्थित स्थानों पर नहीं रह गए थे। इसके बजाय, वे बिखरे हुए और अव्यवस्थित हो गए थे। इस घटना को, जिसे शोधकर्ता 'रीमॉडलिंग' (remodeling) कहते हैं, उन रोग-प्रवण क्षेत्रों में देखा गया, लेकिन यह मस्तिष्क के अन्य हिस्सों, जैसे कि कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस, में पूरी तरह से अनुपस्थित था, जो पार्किंसंस से कम प्रभावित होते हैं।
अध्ययन ने सावधानीपूर्वक इस विचार को खारिज कर दिया कि यह परिवर्तन केवल तंत्रिका कोशिकाओं के मरने या सहायता कोशिकाओं के सूजन (inflammation) से होने वाली प्रतिक्रिया है। जब शोधकर्ताओं ने सूजन के संकेतों की तलाश की, जो GFAP नामक प्रोटीन द्वारा चिह्नित होती है, तो उन्होंने तीन महीने के चरण में कोई संकेत नहीं पाया, भले ही जल चैनल पहले ही बदल चुके थे। यह सूजन आठ और बारह महीनों में दिखाई दी, जब चूहों में गति संबंधी समस्याएं और तंत्रिका कोशिका हानि होने लगी थी। यह समय अंतराल सिद्ध करता है कि जल चैनलों में परिवर्तन एक प्रारंभिक घटना है, जो दृश्य क्षति होने से पहले घटित होती है। इस निष्कर्ष को यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह किसी एक विशिष्ट आनुवंशिक सेटअप का संयोग नहीं है, टीम ने चूहों के एक अलग स्ट्रेन के साथ प्रयोग को दोहराया जो अल्फा-सिन्यूक्लिन का भी अत्यधिक उत्पादन करता था। इन चूहों ने भी बिल्कुल वही पैटर्न दिखाया: बढ़े हुए जल चैनल जिन्होंने अपना उचित संगठन खो दिया था, लेकिन केवल संवेदनशील मस्तिष्क क्षेत्रों में।
शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि जब उन्होंने मस्तिष्क की तरल प्रणाली में व्यवधान डाला तो क्या होता है। उन्होंने चूहों को एसिटाज़ोलमाइड (acetazolamide) नामक दवा से उपचारित किया, जो सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड (मस्तिष्क को सहारा देने वाला तरल) के उत्पादन को कम करती है। उच्च स्तर के अल्फा-सिन्यूक्लिन वाले चूहों में, इस उपचार से स्वयं प्रोटीन में और भी परिवर्तन हुए, जिसमें एक विशिष्ट, हानिकारक रूप का बढ़ना शामिल था। इसने तंत्रिका कोशिकाओं के बीच संचार के लिए आवश्यक एक प्रोटीन में गिरावट भी ला दी, लेकिन यह केवल स्ट्रिएटम में हुआ। दिलचस्प बात यह है कि दवा ने जल चैनलों की संख्या या उनके संगठन को नहीं बदला, जिससे यह संकेत मिलता है कि जल चैनलों का प्रारंभिक रीमॉडलिंग प्रोटीन के बोझ के प्रति एक विशिष्ट प्रतिक्रिया है, जो तरल परिवर्तनों के तत्काल प्रभावों से अलग है।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि मस्तिष्क की सहायता कोशिकाएं तंत्रिका कोशिकाओं के मरने से बहुत पहले ही अल्फा-सिन्यूक्लिन के तनाव के प्रति प्रतिक्रिया करती हैं। उन क्षेत्रों में जिनके विफल होने की संभावना पार्किंसंस में सबसे अधिक होती है, जल चैनल अधिक संख्या में हो जाते हैं लेकिन अपना सटीक संरेखण खो देते हैं, जो इस बात का संकेत है कि स्थानीय वातावरण पहले से ही दबाव में है। यह प्रारंभिक रीमॉडलिंग प्रोटीन के भार के प्रति एक विशिष्ट प्रतिक्रिया प्रतीत होती है, न कि मस्तिष्क की चोट के प्रति एक सामान्य प्रतिक्रिया। हालांकि यह अध्ययन अभी तक यह साबित नहीं करता है कि यह अव्यवस्था रोग का कारण बनती है या इसे ठीक करने से इसकी प्रगति रुक जाएगी, लेकिन यह मस्तिष्क में परेशानी के एक नए प्रारंभिक मार्कर को उजागर करता है। यह पहचानकर कि जल चैनल तंत्रिका कोशिकाओं के बदलने से पहले ही बदल जाते हैं, यह शोध सिन्यूक्लिनोपैथी (synucleinopathy) के बिल्कुल शुरुआती चरणों में एक नई खिड़की प्रदान करता है, जो उस समय की ओर इशारा करता है जब मस्तिष्क अभी भी टूटने से पहले तनाव का सामना करने की कोशिश कर रहा होता है।
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