Single-cell and spatial transcriptomics dissect the prognosis and vascular association of a disulfidptosis gene-set score in glioblastoma
यह अध्ययन एक डिसल्फिडप्टोसिस जीन-सेट स्कोर (DSscore) को ग्लियोब्लास्टोमा के लिए एक स्वतंत्र रोगनिरूपक बायोमार्कर के रूप में स्थापित करता है जो खराब उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करता है और विशेष रूप से संवहनी-लिम्फैंगियोब्लास्ट निकेत (vascular-lymphangioblast niche) में समृद्ध है, जो इस विनियमित कोशिका मृत्यु तंत्र को ट्यूमर की आक्रामकता और प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण से जोड़ता है।
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ग्लिओब्लास्टोमा वयस्कों में मस्तिष्क कैंसर का सबसे आक्रामक और घातक रूप है। सर्जरी, रेडिएशन और कीमोथेरेपी के बावजूद, यह बीमारी अक्सर वापस आ जाती है, और औसत जीवित रहने का समय लगातार कम बना हुआ है। इसका कारण ट्यूमर की जटिल प्रकृति है: यह समान कोशिकाओं का एक एकल ब्लॉक नहीं है, बल्कि विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं का एक अराजक मिश्रण है, जिसमें कैंसर कोशिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं (इम्यून सेल्स) और उन्हें पोषण देने वाली रक्त वाहिकाएं शामिल हैं। यह आंतरिक विविधता, जिसे विषमता (हेटरोजीनिटी) कहा जाता है, ट्यूमर को उपचारों से छिपने और तेजी से अनुकूलित होने की अनुमति देती है। इसे प्रभावी ढंग से लड़ने के लिए, वैज्ञानिकों को यह समझने की आवश्यकता है कि इस कोशिकीय पारिस्थितिकी तंत्र के कौन से हिस्से बीमारी के सबसे बुरे व्यवहार को संचालित कर रहे हैं। ध्यान केंद्रित करने वाला एक उभरता हुआ क्षेत्र 'डिसल्फिडोप्टोसिस' (disulfidptosis) नामक कोशिका मृत्यु का एक विशिष्ट तरीका है। अन्य प्रकार की कोशिका मृत्यु के विपरीत, जो विषाक्त पदार्थों या विकिरण द्वारा ट्रिगर होती है, डिसल्फिडोप्टोसिस तब होता है जब कोशिका ग्लूकोज (एक प्रकार की चीनी जिसकी उसे ऊर्जा के लिए आवश्यकता होती है) से वंचित हो जाती है। इन परिस्थितियों में, जीन्स का एक विशिष्ट समूह कोशिका के आंतरिक ढांचे (स्कैफोल्डिंग) को ढहा देता है, जिससे उसका विनाश हो जाता है। हालांकि यह प्रक्रिया एक टेस्ट ट्यूब में अच्छी तरह से परिभाषित है, लेकिन एक वास्तविक मानव मस्तिष्क ट्यूमर के भीतर इसकी भूमिका एक रहस्य बनी हुई थी।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने हजारों ग्लिओब्लास्टोमा नमूनों में डिसल्फिडोप्टोसिस जीन्स की गतिविधि का मानचित्र तैयार करके इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने उन जीन्स की एक पूर्ण सूची एकत्र करके शुरुआत की जो इस प्रक्रिया में शामिल होने के लिए जाने जाते हैं, जिससे तैंतीस विशिष्ट जीन्स का एक पूल बनाया गया। लगभग सात सौ रोगियों के डेटा का उपयोग करते हुए, उन्होंने विश्लेषण किया कि इनमें से कौन से जीन रोगी के जीवित रहने की अवधि से जुड़े थे। उन्होंने पाया कि सत्ताईस जीन रोगी के परिणामों से मजबूती से जुड़े थे। इन सत्ताईस जीन्स के गतिविधि स्तरों को एक एकल स्कोर में जोड़कर, उन्होंने एक उपकरण बनाया जो किसी भी दिए गए ट्यूमर में डिसल्फिडोप्टोसिस कार्यक्रम की सक्रियता को माप सके। जब उन्होंने इस स्कोर का परीक्षण रोगियों पर किया, तो एक स्पष्ट पैटर्न सामने आया: उच्च स्कोर वाले ट्यूमर, जिसका अर्थ था कि डिसल्फिडोप्टोसिस जीन बहुत सक्रिय थे, कम जीवित रहने के समय से जुड़े थे। यह खोज तब भी सही रही जब शोधकर्ताओं ने जीवित रहने को प्रभावित करने वाले अन्य ज्ञात कारकों, जैसे रोगी की आयु, ट्यूमर की ग्रेड और विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) को ध्यान में रखा। यह परिणाम रोगियों के चार अन्य स्वतंत्र समूहों में भी सुसंगत रहा, जिससे पुष्टि हुई कि यह उच्च स्कोर बीमारी के एक विशेष रूप के लिए एक विश्वसनीय मार्कर है।
शोधकर्ताओं ने फिर एक महत्वपूर्ण प्रश्न पूछा: ट्यूमर में वास्तव में कौन सी कोशिकाएं इस उच्च स्कोर के लिए जिम्मेदार थीं? चूंकि ट्यूमर में कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाएं होती हैं, इसलिए उच्च स्कोर कैंसर कोशिकाओं से आ सकता था, या शायद ट्यूमर के आसपास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं या रक्त वाहिकाओं से। इसका उत्तर खोजने के लिए, वे उन्नत तकनीकों की ओर मुड़े जो वैज्ञानिकों को व्यक्तिगत कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि को देखने और यहाँ तक कि ट्यूमर ऊतक के भीतर उन कोशिकाओं के स्थान का मानचित्र बनाने की अनुमति देती हैं। परिणाम आश्चर्यजनक थे। उच्च डिसल्फिडोप्टोसिस स्कोर मुख्य रूप से कैंसर कोशिकाओं द्वारा संचालित नहीं था। इसके बजाय, यह ट्यूमर को पोषण देने वाली रक्त वाहिकाओं में पाई जाने वाली एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका, जिसे 'वैस्कुलर लिम्फैंगियोब्लास्ट्स' (vascular lymphangioblasts) कहा जाता है, से सबसे मजबूती से जुड़ा था। ये कोशिकाएं, जो ट्यूमर के संवहनी नेटवर्क (वैस्कुलर नेटवर्क) का हिस्सा बनाती हैं, स्कोर बनाने वाले जीन्स के उच्चतम स्तर को प्रदर्शित करती थीं। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने पाया कि ये कोशिकाएं ट्यूमर के भीतर एक विशिष्ट "निश" (niche) में स्थित थीं, जो अक्सर रक्त वाहिकाओं के पास होती हैं, न कि यादृच्छिक रूप से बिखरी हुई। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर की खतरनाक स्थिति उसके अपने रक्त आपूर्ति तंत्र के स्वास्थ्य और गतिविधि से निकटता से जुड़ी हुई है।
अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि यह उच्च-स्कोर वाली स्थिति ट्यूमर के भीतर एक विशिष्ट वातावरण से जुड़ी है। उच्च डिसल्फिडोप्टोसिस गतिविधि वाले ट्यूमर प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा भारी रूप से प्रभावित पाए गए और सूजन (इंफ्लेमेशन) के संकेतों से चिह्नित थे। हालांकि, शोधकर्ता सावधान रहे और उन्होंने दिखाया कि यह स्कोर केवल सूजन या रक्त वाहिकाओं की उपस्थिति का सामान्य माप नहीं है। इन कारकों को ध्यान में रखने के बाद भी, स्कोर एक शक्तिशाली भविष्यवक्ता बना रहा। इसका मतलब है कि स्कोर एक अद्वितीय, उच्च-जोखिम वाली जैविक स्थिति को पकड़ रहा है जो केवल बहुत अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं या रक्त वाहिकाओं के होने से कहीं अधिक है। शोधकर्ताओं ने ट्यूमर के भीतर चार अलग-अलग "इकोटाइप्स" (ecotypes), या आवर्ती ऊतक अवस्थाओं की पहचान की। इनमें से एक अवस्था, जो रक्त वाहिकाओं और संयोजी ऊतक (कनेक्टिव टिश्यू) के मिश्रण द्वारा चिह्नित है, उच्चतम डिसल्फिडोप्टोसिस गतिविधि रखती थी। हाइपोक्सिक कोर (hypoxic core), जहाँ ऑक्सीजन कम होती है, एक अलग लेकिन समान रूप से खतरनाक जोखिम कारक का प्रतिनिधित्व करता था। अध्ययन बताता है कि सबसे आक्रामक ट्यूमर वे होते हैं जहाँ ये दो खतरनाक अवस्थाएं—वैस्कुलर-मेसेनकाइमल निच (vascular-mesenchymal niche) और हाइपोक्सिक कोर—एक साथ मौजूद होते हैं।
अंत में, टीम ने जांच की कि क्या यह खोज नए उपचारों की ओर ले जा सकती है। उन्होंने उन विशिष्ट जीन्स की जांच की जो डिसल्फिडोप्टोसिस के "गेट" (द्वार) के रूप में कार्य करते हैं, जो इस प्रक्रिया को शुरू करने के लिए जिम्मेदार हैं। जबकि ये गेट जीन्स खतरनाक संवहनी कोशिकाओं में मौजूद थे, वे खराब जीवित रहने के परिणामों को संचालित करने वाले जीन नहीं थे। जीवित रहने का जोखिम उन जीन्स द्वारा वहन किया जाता था जो स्वयं कोशिका मृत्यु की प्रक्रिया को निष्पादित करते हैं। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि केवल गेट को लक्षित करना पर्याप्त नहीं हो सकता है। शोधकर्ताओं ने यह भी जांचा कि क्या उच्च गतिविधि वाले इन जीन्स वाले ट्यूमर मौजूदा दवाओं के प्रति संवेदनशील हैं। उन्होंने पाया कि गेट जीन के उच्च स्तर वाली कोशिकाएं सेल के स्ट्रेस रिस्पॉन्स और चीनी एवं ऑक्सीजन को संभालने की क्षमता को लक्षित करने वाली दवाओं के प्रति कुछ हद तक संवेदनशील थीं। हालांकि, ये निष्कर्ष कंप्यूटर सिमुलेशन और लैब में उगाए गए सेल लाइन्स के डेटा पर आधारित हैं, न कि रोगियों पर। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि ये परिणाम ग्लिओब्लास्टोमा पर हमला करने के लिए नए परिकल्पनाएं (हाइपोथीसिस) प्रदान करते हैं, लेकिन वे अभी तक सिद्ध इलाज नहीं हैं। इस कार्य का वास्तविक मूल्य इसके ट्यूमर के छिपे हुए भूगोल को मैप करने की क्षमता में निहित है, जो यह दर्शाता है कि इसकी आक्रामकता को समझने की कुंजी केवल कैंसर कोशिकाओं में ही नहीं, बल्कि उनके द्वारा बनाए गए विशिष्ट संवहनी पड़ोस (वैस्कुलर नेबरहुड्स) में भी छिपी है।
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