Beyond Insulin Resistance: Is Placental Glucagon Resistance a Missing Link in Gestational Diabetes Mellitus?

गर्भावस्था एक गहन चयापचय संबंधी समझौता (metabolic negotiation) की अवस्था है। बढ़ते बच्चे का समर्थन करने के लिए, एक माँ का शरीर स्वाभाविक रूप से इंसुलिन के प्रति कम संवेदनशील हो जाता है, जो वह हार्मोन है जो कोशिकाओं को रक्त से चीनी अवशोषित करने में मदद करता है। यह अस्थायी प्रतिरोध यह सुनिश्चित करता है कि भ्रूण को खिलाने के लिए पर्याप्त ग्लूकोज रक्तप्रवाह में बना रहे। आमतौर पर, माँ का अग्न्याशय (pancreas) सब कुछ संतुलित रखने के लिए अधिक इंसुलिन का उत्पादन करके इसकी भरपाई करता है। हालाँकि, जेस्टेशनल डायबिटीज (gestational diabetes) में, यह भरपाई विफल हो जाती है, जिससे रक्त शर्करा का स्तर खतरनाक रूप से बढ़ जाता है जो माँ और बच्चे दोनों को नुकसान पहुँचा सकता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने लगभग पूरी तरह से इंसुलिन और इसके अवरोधकों (blockers) को इस स्थिति के चालक के रूप में देखा है, और प्लेसेंटा (नाल) को एक ऐसे कारखाने के रूप में देखा है जो इस इंसुलिन-प्रतिरोधी अवस्था को बनाने के लिए हार्मोन बनाता है। फिर भी, शरीर में एक और शक्तिशाली हार्मोन है, ग्लूकागन (glucagon), जो रक्त शर्करा के बहुत कम होने पर उसे बढ़ाने की विपरीत दिशा में काम करता है। जबकि इंसुलिन और ग्लूकागन को यकृत (liver) और अन्य अंगों में एक पूरक टीम के रूप में काम करने के लिए जाना जाता है, प्लेसेंटा के भीतर उनकी परस्पर क्रिया काफी हद तक अनछुए क्षेत्र के रूप में रही है।

ब्राजील के शोधकर्ताओं द्वारा किया गया एक नया अध्ययन इस अंतर को भरने के उद्देश्य से एक विशिष्ट प्रश्न पूछ रहा है: क्या प्लेसेंटा स्वयं ग्लूकागन के प्रति प्रतिरोध विकसित कर रहा है, और यदि ऐसा है, तो क्या यह जेस्टेशनल डायबिटीज में योगदान देता है? शोधकर्ताओं ने नए ऊतकों (tissue) के नमूने एकत्र नहीं किए या जीवित रोगियों पर प्रयोग नहीं किए। इसके बजाय, उन्होंने एक परिष्कृत डिजिटल जांच की, तीन अलग-अलग समूहों की गर्भवती महिलाओं के मौजूदा आनुवंशिक डेटा का पुन: परीक्षण किया। उन्होंने विशेष रूप से प्लेसेंटा कोशिकाओं के भीतर उन आनुवंशिक निर्देशों की जांच की जो यह नियंत्रित करते हैं कि शरीर ग्लूकागन के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करता है। उनका लक्ष्य यह देखना था कि क्या जेस्टेशनल डायबिटीज वाली महिलाओं में एक विशिष्ट आणविक हस्ताक्षर (molecular signature) था जो यह संकेत देता है कि उनकी प्लेसेंटा कोशिकाएं इस हार्मोन के प्रति प्रतिक्रिया करने में विफल हो रही हैं या इसे अनदेखा कर रही हैं, ठीक वैसे ही जैसे एक रेडियो जो अपना सिग्नल खो चुका हो।

टीम ने ग्लूकागन रिसेप्टर पाथवे (glucagon receptor pathway) नामक रासायनिक संकेतों की एक विशिष्ट श्रृंखला पर ध्यान केंद्रित किया। जब ग्लूकागन एक कोशिका से जुड़ता है, तो यह कई प्रोटीनों को शामिल करने वाली घटनाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय करता है जो अंततः कोशिका को उसके व्यवहार को बदलने के लिए बताती है। शोधकर्ताओं ने इस श्रृंखला में शामिल बीस जीन की गतिविधि के आधार पर एक स्कोरिंग प्रणाली बनाई। उन्होंने इस स्कोर को तीन सार्वजनिक डेटाबेस से प्राप्त आनुवंशिक डेटा पर लागू किया। एक डेटाबेस में तीस दो महिलाओं के पूरे प्लेसेंटा ऊतक के नमूने और इकतीस स्वस्थ नियंत्रण (controls) शामिल थे, जिनमें जेस्टेशनल डायबिटीज थी। दूसरे में प्लेसेंटा के भीतर की रक्त वाहिका कोशिकाओं के नमूने थे, जिन्हें फेटो-प्लेसेंटल एंडोथेलियल कोशिकाएं (feto-placental endothelial cells) कहा जाता है, जो इक्कीस प्रभावित महिलाओं और सोलह स्वस्थ नियंत्रणों से लिए गए थे। तीसरा एक बहुत बड़ा सेट था, हालांकि इसमें जेस्टेशनल डायबिटीज के केवल छह मामले शामिल थे, जिससे एक मजबूत निष्कर्ष निकालना कठिन था।

परिणामों ने स्थान के एक आश्चर्यजनक पैटर्न को प्रकट किया। जब शोधकर्ताओं ने पूरे प्लेसेंटा ऊतक को देखा, तो उन्हें केवल धुंधले, गैर-महत्वपूर्ण संकेत मिले कि जेस्टेशनल डायबिटीज वाली महिलाओं में ग्लूकागन पाथवे अलग तरह से व्यवहार कर रहा था। आनुवंशिक संकेत स्पष्ट अंतर की पुष्टि करने के लिए बहुत कमजोर थे। हालाँकि, जब उन्होंने प्लेसेंटा के भीतर की रक्त वाहिका कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित किया, तो तस्वीर नाटकीय रूप रूप से बदल गई। इस विशिष्ट भाग में, जेस्टेशनल डायबिटीज वाली महिलाओं ने ग्लूकागन प्रतिरोध के लिए काफी उच्च स्कोर दिखाया। इसका अर्थ है कि उनकी कोशिकाओं ने एक ऐसा आणविक प्रोफाइल प्रदर्शित किया जो हार्मोन के प्रति कम प्रतिक्रियाशील होने के अनुरूप था। इसके अलावा, इस सिग्नलिंग श्रृंखला के छह विशिष्ट जीन स्पष्ट रूप से परिवर्तित थे: कुछ को कम कर दिया गया था, जबकि अन्य को बढ़ा दिया गया था, जिससे व्यवधान का एक सुसंगत पैटर्न बना जो पूरे ऊतक नमूनों में नहीं देखा गया था।

शायद सबसे विरोधाभासी खोज यह थी कि यह प्रतिरोध शरीर की शर्करा बनाने वाली मशीनरी से कैसे संबंधित था। यकृत (liver) में, जब कोशिकाएं ग्लूकागन के प्रति प्रतिरोधी हो जाती हैं, तो वे अक्सर पर्याप्त शर्करा बनाने में विफल रहती हैं, या मार्ग एक अनुमानित, प्रत्यक्ष तरीके से व्यवहार करता है। प्लेसेंटा में, संबंध इसके विपरीत था। अध्ययन में पाया गया कि जैसे-जैसे ग्लूकागन प्रतिरोध का स्कोर बढ़ता गया, शर्करा बनाने के लिए जिम्मेदार जीनों की गतिविधि वास्तव में कम हो गई। यह बताता है कि प्लेसेंटा केवल एक दोषपूर्ण यकृत की तरह कार्य नहीं कर रहा है। इसके बजाय, रक्त वाहिका कोशिकाओं में व्यवधान एक अद्वितीय, स्थानीय घटना प्रतीत होता है जो केवल शर्करा उत्पादन के बजाय इस बात को प्रभावित कर सकता है कि प्लेसेंटा रक्त प्रवाह और पोषक तत्वों के हस्तांतरण का प्रबंधन कैसे करता है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि ये आनुवंशिक परिवर्तन माँ के वजन, गर्भावस्था की अवधि, या बच्चे के जन्म के वजन से संबंधित नहीं थे, जो दर्शाता है कि यह विशिष्ट आणविक बदलाव सामान्य आकार या समय के दुष्प्रभाव के बजाय इस स्थिति की एक विशिष्ट विशेषता है।

लेखक इन निष्कर्षों को एक अंतिम उत्तर के बजाय एक शुरुआती बिंदु के रूप में प्रस्तुत करने में सावधानी बरतते हैं। चूंकि यह अध्ययन पूरी तरह से पुराने डेटा के पुन: विश्लेषण पर आधारित था, इसलिए यह साबित नहीं कर सकता है कि ये आनुवंशिक परिवर्तन जेस्टेशनल डायबिटीज का कारण बनते हैं या वे हर मामले में होते हैं। अध्ययन स्पष्ट रूप से इस विचार को खारिज करता है कि पूरा प्लेसेंटा समान रूप से ग्लूकागन के प्रति प्रतिरोधी है; प्रभाव रक्त वाहिका अस्तर (lining) तक ही सीमित प्रतीत होता है। शोधकर्ता यह भी स्वीकार करते हैं कि नए प्रयोगों के बिना कि ये कोशिकाएं वास्तव में कैसे कार्य करती हैं, निष्कर्ष एक परिकल्पना (hypothesis) ही बने रहते हैं। वे सुझाव देते हैं कि भविष्य के अध्ययनों को आधुनिक अनुक्रमण (sequencing) उपकरणों का उपयोग करके सीधे इन रक्त वाहिकाओं की जांच करनी चाहिए और प्रयोगशाला में इनका परीक्षण करना चाहिए कि क्या वे वास्तव में ग्लूकागन के प्रति खराब प्रतिक्रिया देती हैं।

यह कार्य जेस्टेशनल डायबिटीज पर दृष्टिकोण को बदलकर यह सुझाव देता है कि समस्या केवल एक एकल, संपूर्ण अंग की विफलता नहीं है, बल्कि उन रक्त वाहिकाओं के बीच संचार का एक विशिष्ट टूटना है जो बच्चे को पोषण देती हैं। यह पहचानकर कि फेटो-प्लेसेंटल एंडोथेलियल कोशिकाएं ग्लूकागन प्रतिरोध का एक विशिष्ट आणविक हस्ताक्षर रखती हैं, यह अध्ययन इस बीमारी को समझने के लिए एक नया द्वार खोलता है। यह प्रस्तावित करता है कि प्लेसेंटा केवल एक निष्क्रिय बाधा या एक साधारण हार्मोन कारखाना नहीं है, बल्कि एक जटिल अंग है जहाँ विभिन्न कोशिका प्रकार चयापचय तनाव (metabolic stress) के प्रति अलग-अलग प्रतिक्रिया दे सकते हैं। हालांकि यह अध्ययन कोई नया उपचार या नैदानिक परीक्षण (diagnostic test) प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह वैज्ञानिकों के लिए पीछा करने हेतु एक स्पष्ट, परीक्षण योग्य विचार प्रदान करता है: कि जेस्टेशनल डायबिटीज को समझने की कुंजी प्लेसेंटा की सूक्ष्म रक्त वाहिकाओं में हो सकती है, जहाँ ग्लूकागन का संकेत खोया हुआ प्रतीत होता है।