Decoupling of spontaneous and evoked activity in locus coeruleus neurons: early synaptic and ion-channel remodeling in a mouse model of Alzheimer's disease
अल्जाइमर रोग के प्रारंभिक चरण के एक माउस मॉडल में, लोकस कोएर्युलियस न्यूरॉन्स समन्वित सिनैप्टिक रीमॉडलिंग (कम उत्तेजना, बढ़ी हुई अवरोधन) और आयन-चैनल परिवर्तनों (घटी हुई K⁺ और Na⁺ धाराओं) द्वारा संचालित बढ़ी हुई स्वतःस्फूर्त फायरिंग और कम प्रेरित उत्तेजकता के एक अद्वितीय विसंयोजन (decoupling) को प्रदर्शित करते हैं, जो यह सुझाव देता है कि यह प्रारंभिक कोशिकीय शिथिलता गतिशील नॉरएड्रीनर्जिक मॉड्यूलेशन को बाधित करती है और नेटवर्क अस्थिरता में योगदान देती है।
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अल्जाइमर रोग को अक्सर याददाश्त के धीरे-धीरे होने वाले क्षरण के रूप में देखा जाता है, लेकिन समस्या तब शुरू हो जाती है जब व्यक्ति नाम भूलने या परिचित मोहल्ले में रास्ता भटकने लगता है, उससे बहुत पहले ही। बीमारी के क्लासिक लक्षण दिखने के दशकों पहले, मस्तिष्क सूक्ष्म, सूक्ष्मदर्शी परिवर्तनों से गुजरता है जो इसके सर्किट के संचार करने के तरीके में बाधा डालते हैं। इन संकेतों को दिखाने वाले पहले क्षेत्रों में से एक एक छोटा, गहरा स्थित तंत्रिका कोशिकाओं का समूह है जिसे 'लोकस कोएरुलियस' (locus coeruleus) कहा जाता है। यह छोटी संरचना मस्तिष्क के प्राथमिक 'नॉरएपिनेफ्रिन' (norepinephrine) स्रोत के रूप में कार्य करती है, जो एक रासायनिक संदेशवाहक है और ध्यान, सतर्कता और भावनात्मक प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने में मदद करता है। जब यह प्रणाली लड़खड़ाती है, तो यह चिंता, नींद के व्यवधान और मूड में बदलाव का कारण बन सकती है जो अक्सर पूर्ण विकसित डिमेंशिया की याददाश्त खोने से पहले दिखाई देते हैं। वर्षों से, वैज्ञानिक जानते थे कि यह क्षेत्र शुरुआत में संवेदनशील होता है, लेकिन वे यह नहीं समझ पाए थे कि इसके भीतर की तंत्रिका कोशिकाएं वास्तव में कैसे काम करना शुरू करती हैं या वे अपना काम करने में क्यों विफल हो जाती हैं।
हैकेंसैक मेरिडियन हेल्थ सेंटर फॉर डिस्कवरी एंड इनोवेशन के शोधकर्ताओं द्वारा किए गए एक नए अध्ययन ने अल्जाइमर रोग के एक 'माउस मॉडल' का उपयोग करके इस रहस्य की परतों को खोला है। अल्जाइमर के आनुवंशिक जोखिम वाले युवा चूहों के मस्तिष्क की कोशिकाओं की जांच करके, टीम ने एक आश्चर्यजनक विरोधाभास की खोज की। लोकस कोएरुलियस की तंत्रिका कोशिकाएं अपने आप अधिक बार सक्रिय (firing) हो रही थीं, जैसे कि वे निरंतर, निम्न-स्तरीय अलार्म की स्थिति में हों, फिर भी वे आश्चर्यजनक रूप से तब प्रतिक्रिया देने में असमर्थ थीं जब मस्तिष्क को वास्तव में उनके अधिक मेहनत करने की आवश्यकता थी। यह बिल्कुल वैसा ही है जैसे एक कार का इंजन न्यूट्रल में रहते हुए जोर से रेव (rev) कर रहा हो, लेकिन जब चालक एक्सीलेटर दबाता है, तो पहिए नहीं घूमते। इन कोशिकाओं के बैकग्राउंड शोर और वास्तविक मांगों के प्रति प्रतिक्रिया करने की क्षमता के बीच यह विच्छेद बताता है कि अल्जाइमर में खराबी इन कोशिकाओं के मरने से बहुत पहले, उनके संकेतों को प्रोसेस करने के तरीके में एक विशिष्ट विफलता के साथ शुरू होती है।
इस छिपे हुए तंत्र को उजागर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने 3Tg चूहे का रुख किया, जो अल्जाइमर से जुड़े प्रोटीन के गुच्छों और उलझाव (tangles) के विकास के लिए जाना जाता है। उन्होंने उन चूहों पर ध्यान केंद्रित किया जो केवल दो, चार या छह महीने के थे, जो जानवर के जीवन में बीमारी के बहुत शुरुआती चरणों के अनुरूप है, जब तक कि महत्वपूर्ण मस्तिष्क कोशिका हानि नहीं होती। एक ऐसी तकनीक का उपयोग करते हुए जो वैज्ञानिकों को व्यक्तिगत तंत्रिका कोशिकाओं की विद्युत फुसफुसाहट (electrical whispers) सुनने की अनुमति देती है, उन्होंने लोकस कोएरुलियस न्यूरॉन्स की गतिविधि को रिकॉर्ड किया। उन्होंने पाया कि ये कोशिकाएं वास्तव में अति सक्रिय थीं, सामान्य कोशिकाओं की तुलना में बहुत अधिक दर पर स्वतः सक्रिय हो रही थीं। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने ध्यान या सतर्कता की वास्तविक दुनिया की मांग को सिम्युलेट करने के लिए एक स्थिर विद्युत धक्का (electrical push) लगाया, तो बीमार चूहों की कोशिकाएं तालमेल बिठाने में संघर्ष करती दिखीं। उत्तेजना (stimulus) के जवाब में उन्होंने स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में बहुत कम विद्युत स्पाइक्स उत्पन्न किए, जिससे उच्च-गति संचार को बनाए रखने की एक महत्वपूर्ण अक्षमता का पता चला।
टीम ने फिर जांच की कि यह अजीब व्यवहार क्यों मौजूद था। उन्होंने उन कनेक्शनों, या 'सिनैप्स' (synapses) की जांच की जहाँ तंत्रिका कोशिकाएं एक-दूसरे से बात करती हैं। उन्होंने पाया कि लोकस कोएरुलियस को मिलने वाले रासायनिक संकेतों का संतुलन नाटकीय रूप से बदल गया था। उत्तेजक (excitatory) संकेत, जो सामान्यतः कोशिका को सक्रिय होने के लिए कहते हैं, काफी कमजोर और संख्या में कम हो गए थे। साथ ही, निरोधात्मक (inhibitory) संकेत, जो गतिविधि को धीमा करने के लिए ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, बहुत अधिक मजबूत और बार-बार होने वाले हो गए थे। इस दोहरी मार का मतलब था कि कोशिकाओं को कम "जाओ" संकेत मिल रहे थे और अधिक "रुको" संकेत मिल रहे थे। फिर भी, इस भारी ब्रेकिंग के बावजूद, कोशिकाएं अपने आप तेजी से सक्रिय हो रही थीं। शोधकर्ताओं ने महसूस किया कि कोशिकाओं ने अपनी आंतरिक मशीनरी को भी बदल लिया था। उन्होंने पोटेशियम के प्रवाह को कम कर दिया था, जो आमतौर पर कोशिका को सक्रिय होने के बाद शांत करने में मदद करता है, जिससे संभवतः स्वतःस्फूर्त फायरिंग जारी रह सकती थी। साथ ही, उन्होंने सोडियम के प्रवाह को भी कम कर दिया था, जो मजबूत, तीव्र गतिविधियों को उत्पन्न करने के लिए आवश्यक है। इस संयोजन ने एक 'परफेक्ट स्टॉर्म' बना दिया: कोशिकाएं बाहरी कमांड के प्रति बहुत कमजोर थीं, लेकिन उनके आंतरिक ब्रेक इतने ढीले थे कि वे बिना किसी बाहरी निर्देश के भी शोर मचाती रहीं।
इन विद्युत परिवर्तनों कि भौतिक परिवर्तनों से मेल खाते हैं, इसकी पुष्टि करने के लिए, शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे सिनैप्स की संरचना की जांच की। उन्होंने उन छोटे बिंदुओं को गिना जो उत्तेजक और निरोधात्मक कनेक्शनों के मिलन स्थल को चिह्नित करते हैं। छवियों ने ठीक वही दिखाया जो विद्युत रिकॉर्डिंग ने सुझाव दिया था: उत्तेजक कनेक्शन कम थे और निरोधात्मक अधिक थे। मस्तिष्क के संचार नेटवर्क की भौतिक वास्तुकला को शांति और दमन के पक्ष में पुनर्गठित किया गया था, फिर भी कोशिकाओं ने खुद को सक्रिय रखने के लिए अपनी आंतरिक रसायन विज्ञान को बदल लिया था। यह संरचनात्मक और कार्यात्मक बेमेल इस विरोधाभास की व्याख्या करता है। कोशिकाएं ऐसी स्थिति में फंसी हुई हैं जहाँ वे लगातार बैकग्राउंड शोर के साथ गूंज रही हैं, शांत होने में असमर्थ हैं, लेकिन ध्यान या स्मृति के लिए मस्तिष्क की जरूरतों को पूरा करने के लिए भी सक्षम नहीं हैं।
यह खोज हमें अल्जाइमर के शुरुआती चरणों के बारे में सोचने का तरीका बदल देती है। लंबे समय तक, ध्यान विषाक्त प्रोटीन के संचय और अंततः मस्तिष्क कोशिकाओं की मृत्यु पर केंद्रित रहा है। यह अध्ययन बताता है कि समस्या बहुत पहले, कोशिकाओं के संचार और सक्रिय होने के तरीके के सूक्ष्म पुनर्गठन के साथ शुरू होती है। लोकस कोलेरियस केवल बंद नहीं होता है; यह इस तरह से खराब होता है जो इसके बैकग्राउंड गतिविधि को दुनिया के प्रति इसकी प्रतिक्रिया करने की क्षमता से अलग कर देता है। संकेतों को एकीकृत करने में यह विफलता उन शुरुआती चिंता, नींद के मुद्दों और ध्यान की कमी का मूल कारण हो सकती है जो मरीजों को स्मृति संबंधी समस्याओं का एहसास होने से पहले ही परेशान करती हैं। आयन चैनलों और सिनैप्टिक कनेक्शनों में इन विशिष्ट परिवर्तनों की पहचान करके, यह अध्ययन अवसर की एक नई खिड़की की ओर इशारा करता है। यदि उपचार उत्तेजना और निषेध के बीच संतुलन बहाल करने, या इन कोशिकाओं की आंतरिक मशीनरी को ठीक करने के लिए विकसित किए जा सकें, तो नुकसान अपरिवर्तनीय होने से पहले मस्तिष्क की सतर्कता प्रणाली को स्थिर करना संभव हो सकता है। ये निष्कर्ष इलाज तो नहीं देते, लेकिन वे एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करते हैं कि खराबी कहाँ से शुरू होती है, जिससे शुरुआती भेद्यता की एक अस्पष्ट भावना को भविष्य के अनुसंधान के लिए एक ठोस जैविक लक्ष्य में बदल दिया गया है।
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