Nitric oxide promotes Arc turnover via protein S-Nitrosylation
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि न्यूरोनल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़-व्युत्पन्न नाइट्रिक ऑक्साइड विशिष्ट सिस्टीन अवशेषों पर एस-नाइट्रोसिलेशन (S-nitrosylation) के माध्यम से सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी प्रोटीन Arc के गतिविधि-निर्भर क्षरण को बढ़ावा देता है, जिससे AMPA रिसेप्टर होमियोस्टैसिस और सिनैप्टिक सिग्नलिंग अवधि को सूक्ष्मता से नियंत्रित किया जाता है।
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मस्तिष्क कोई स्थिर मशीन नहीं है; यह एक जीवित परिदृश्य है जो अनुभव के आधार पर खुद को लगातार नया आकार देता रहता है। जब कोई व्यक्ति कुछ नया सीखता है या कोई स्मृति बनाता है, तो तंत्रिका कोशिकाओं के बीच विशिष्ट संबंध मजबूत होते हैं, जबकि अन्य कमजोर हो जाते हैं। यह प्रक्रिया, जिसे सिनैप्टिक प्लास्टिसिटीिटी (synaptic plasticity) कहा जाता है, निर्माण और विनाश के एक नाजुक संतुलन पर टिकी है। इन परिवर्तनों के उपयोगी होने के लिए, उनका अस्थायी होना आवश्यक है। यदि वे आणविक संकेत जो एक संबंध को मजबूत करते हैं, हमेशा सक्रिय रहते हैं, तो मस्तिष्क नए डेटा के अनुकूल होने की अपनी क्षमता खो देता है, जिससे जड़ता या भ्रम की स्थिति पैदा होती है। इस निर्माण क्षेत्र में एक प्रमुख कार्यकर्ता एक प्रोटीन है जिसे 'आर्क' (Arc) कहा जाता है। यह एक अस्थायी फोरमैन (foreman) की तरह कार्य करता है, जो एक नई स्मृति के स्थल पर तेजी से पहुँचकर उन रिसेप्टर्स को पुनर्गठित करने में मदद करता है जो रासायनिक संकेतों को प्राप्त करते हैं। हालाँकि, जिस तरह एक निर्माण दल को काम पूरा होने के बाद जाना ही चाहिए, उसी तरह आर्क को भी अपना काम समाप्त करने के तुरंत बाद हटाया जाना चाहिए। यदि यह बहुत लंबे समय तक बना रहता है, तो यह सिनैप्स के नाजुक संतुलन को बाधित कर देता है। वैज्ञानिक लंबे समय से समझते आए हैं कि मस्तिष्क आर्क को आने का निर्देश कैसे देता है, लेकिन वह तंत्र जिसने इसे जाने का संकेत दिया, एक रहस्य बना हुआ था।
शंघाई जियाओ टोंग यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस हटाने की प्रक्रिया के एक महत्वपूर्ण हिस्से का खुलासा किया है। उन्होंने खोजा कि एक सरल गैस अणु, नाइट्रिक ऑक्साइड, उस संकेत के रूप में कार्य करता है जो आर्क को आत्म-विनाश (self-destruct) करने के लिए कहता है। नाइट्रिक ऑक्साइड मस्तिष्क में एक प्रसिद्ध संदेशवाहक है, जो अक्सर रक्त प्रवाह और तंत्रिका संचार से जुड़ा होता है। इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि जब तंत्रिका कोशिकाएं सक्रिय होती हैं, तो वे नाइट्रिक ऑक्साइड का उत्पादन करती हैं, जो फिर आर्क प्रोटीन को रासायनिक रूप से टैग करता है। यह टैग, जिसे एस-नाइट्रोसिलेशन (S-Nitrosylation) कहा जाता है, आर्क को कोशिका की अपशिष्ट प्रबंधन प्रणाली द्वारा तत्काल निपटान के लिए चिह्नित करता है। इस टैग के बिना, आर्क बहुत लंबे समय तक बना रहता है, जिससे सिनैप्स निरंतर परिवर्तन की स्थिति में फंस जाता है।
इस संबंध को खोजने के लिए, वैज्ञानिकों ने पहले यह देखा कि तंत्रिका कोशिकाओं को उत्तेजित करने पर आर्क के स्तरों के साथ क्या होता है। प्रयोगशाला कल्चर और जीवित चूहों, दोनों में, उन्होंने देखा कि उत्तेजना के दो घंटे के भीतर आर्क का स्तर तेजी से बढ़ता है, अपने शिखर पर पहुँचता है, और फिर अगले चौबीस घंटों में वापस नीचे गिर जाता है। यह तीव्र वृद्धि और गिरावट सामान्य स्मृति निर्माण के लिए आवश्यक है। टीम ने उस आणविक स्विच की तलाश की जो इस गिरावट को प्रेरित करता है। उत्तेजित न्यूरॉन्स में मौजूद प्रोटीनों का विश्लेषण करके, उन्होंने एक एंजाइम जिसे न्यूरोनल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (nNOS) कहा जाता है, और आर्क के गायब होने के बीच एक मजबूत संबंध की पहचान की। यह एंजाइम नाइट्रिक ऑक्साइड के उत्पादन के लिए जिम्मेदार है। जब शोधकर्ताओं ने दवाओं के माध्यम से या उन चूहों का उपयोग करके नाइट्रिक ऑक्साइड के उत्पादन को रोका जिनमें nNOS के लिए जीन की कमी थी, तो आर्क प्रोटीन गायब नहीं हुआ। इसके बजाय, यह कोशिकाओं में जमा हो गया, और उस समय तक बना रहा जब तक इसे गायब नहीं हो जाना चाहिए था।
शोधकर्ताओं ने फिर इस बात की जांच की कि वास्तव में नाइट्रिक ऑक्साइड आर्क को कैसे गायब करता है। उन्होंने पाया कि गैस अणु आर्क प्रोटीन के विशिष्ट स्थानों पर एक छोटा रासायनिक समूह जोड़ता है। इन रासायनिक टैगों को देखने की अनुमति देने वाली एक तकनीक का उपयोग करते हुए, उन्होंने पाया कि नाइट्रिक ऑक्साइड आर्क अणु के दो विशिष्ट स्थानों पर संशोधन करता है, जिन्हें Cys96 और Cys159 के रूप में जाना जाता है। यह सिद्ध करने के लिए कि ये स्थान आवश्यक थे, टीम ने आर्क प्रोटीन का एक ऐसा संस्करण बनाया जहाँ इन स्थानों को इस तरह बदल दिया गया कि उन्हें टैग नहीं किया जा सके। जब उन्होंने इस संशोधित प्रोटीन को कोशिकाओं में पेश किया और नाइट्रिक ऑक्साइड जोड़ा, तो प्रोटीन टूटने से इनकार कर गया। यह स्थिर और प्रचुर मात्रा में बना रहा, जिससे पुष्टि हुई कि इन दो स्थानों पर रासायनिक टैग ही वह कुंजी है जो क्षरण (degradation) के द्वार को खोलती है।
इस तंत्र के परिणाम केवल प्रोटीन तक ही सीमित नहीं हैं। आर्क अपने सिग्नल प्राप्त करने वाले रिसेप्टर्स, जिन्हें एम्पा (AMPA) रिसेप्टर्स कहा जाता है, को तंत्रिका कोशिका की सतह से खींचने की अपनी क्षमता के लिए प्रसिद्ध है। यह निष्कासन संबंध को कमजोर करता है, जो सीखने और याद रखने का एक सामान्य हिस्सा है। हालाँकि, यदि आर्क को नहीं हटाया गया, तो यह इन रिसेप्टर्स को खींचना जारी रखता है, जिससे संभावित रूप से सिनैप्स बहुत अधिक कमजोर हो सकता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब नाइट्रिक ऑक्साइड सफलतापूर्वक आर्क को टैग करता है और हटा देता है, तो सतह के रिसेप्टर्स सामान्य स्तर पर वापस आने में सक्षम होते हैं। लेकिन जब टैगिंग प्रक्रिया बाधित होती है, तो रिसेप्टर्स कोशिका के अंदर छिपे रहते हैं, और सिनैप्स ठीक से कार्य नहीं कर पाता है। यह सुझाव देता है कि नाइट्रिक ऑक्साइड सिग्नल एक टाइमर (timer) के रूप में कार्य करता है, यह सुनिश्चित करता है कि आर्क द्वारा किए गए परिवर्तन अस्थायी हों और मस्तिष्क अगले सबक के लिए तैयार एक स्थिर अवस्था में लौट सके।
यह खोज मस्तिष्क की स्मृति प्रणालियों में नियंत्रण की एक परिष्कृत परत को उजागर करती है। यह दिखाता है कि मस्तिष्क एक महत्वपूर्ण प्रोटीन के जीवनकाल को प्रबंधित करने के लिए एक प्रतिवर्ती (reversible) रासायनिक संशोधन का उपयोग करता है। नाइट्रिक ऑक्साइड के उत्पादन को आर्क के विनाश से जोड़कर, मस्तिष्क यह सुनिश्चित करता है कि स्मृति की आणविक मशीनरी केवल तब तक सक्रिय रहे जब तक कि उसकी आवश्यकता हो। यह अध्ययन एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे एक क्षणिक संकेत जैविक प्रतिक्रिया की अवधि को नियंत्रित कर सकता है, जिससे उन प्रोटीनों के संचय को रोका जा सके जो अन्यथा संज्ञानात्मक समस्याओं का कारण बन सकते हैं। हालांकि शोधकर्ताओं ने मानव रोगियों में इसका परीक्षण नहीं किया, लेकिन उनके निष्कर्षों ने इस बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान किया है कि मस्तिष्क अपनी लचीलापन कैसे बनाए रखता है। यदि यह टाइमिंग तंत्र विफल हो जाता है, तो परिणाम एक ऐसा मस्तिष्क होगा जो या तो बहुत कठोर होगा या बहुत अराजक, जो यादों को ठीक से संचित या पुनः प्राप्त करने में असमर्थ होगा। यह कार्य इस बात पर जोर देता है कि भूलने की क्षमता, या कम से कम रीसेट करने की क्षमता, याद रखने की क्षमता जितनी ही महत्वपूर्ण है।
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