Role of DPYD and MTHFR Gene Polymorphism on 5-Fluorouracil Pharmacokinetics and Treatment-Related Toxicity in Breast Cancer Patients: A Step Towards Tailored Medicine

स्तन कैंसर दुनिया भर में महिलाओं को प्रभावित करने वाली सबसे आम और घातक बीमारियों में से एक बना हुआ है, और कई लोगों के लिए, रिकवरी का रास्ता 5-फ्लूरोयूरेसिलल (5-fluorouracil) नामक एक शक्तिशाली कीमोथेरेपी दवा से होकर गुजरता है। यह दवा कैंसर कोशिकाओं को उस डीएनए को बनाने से रोककर काम करती है जिसकी उन्हें जीवित रहने और बढ़ने के लिए आवश्यकता होती है। हालाँकि, यह दवा एक दोधारी तलवार है: जबकि यह ट्यूमर को मारने में प्रभावी है, यह स्वस्थ कोशिकाओं को भी गंभीर नुकसान पहुँचा सकती है, जिससे गंभीर मतली, उल्टी और रक्त कोशिकाओं की संख्या में खतरनाक गिरावट जैसे गंभीर दुष्प्रभाव हो सकते हैं। दशकों से, डॉक्टर एक निराशाजनक वास्तविकता से जूझ रहे हैं: इस दवा की वही खुराक एक मरीज के लिए जीवन रक्षक हो सकती है, जबकि दूसरे के लिए जीवन के लिए खतरा पैदा करने वाली विषाक्तता का कारण बन सकती है। यह विसंगति इसलिए होती है क्योंकि हर व्यक्ति का शरीर इस दवा को अलग तरह से संसाधित करता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो काफी हद तक विशिष्ट जीन द्वारा नियंत्रित होती है जो रासायनिक स्विच की तरह कार्य करते हैं, और यह निर्धारित करते हैं कि शरीर दवा को कितनी तेज़ी से तोड़ता है और उसे बाहर निकालता है।

पाकिस्तान में किए गए एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह समझने की कोशिश की कि वास्तव में ये अंतर क्यों होते हैं और इनका पूर्वानुमान कैसे लगाया जा सकता है। उन्होंने दो विशिष्ट जीनों, DPYD और MTHFR पर ध्यान केंद्रित किया, जो 5-फ्लूरोयूरेसिलल को संभालने के लिए शरीर की प्राथमिक मशीनरी के रूप में कार्य करते हैं। DPYD जीन एक ऐसे एंजाइम का उत्पादन करता है जो रक्तप्रवाह में प्रवेश करने के बाद दवा के 80 प्रतिशत से अधिक हिस्से को तोड़ने के लिए जिम्मेदार होता है। यदि इस जीन में थोड़ा सा बदलाव, या बहुरूपता (polymorphism) है, तो एंजाइम धीरे काम कर सकता है या बिल्कुल नहीं, जिससे दवा खतरनाक स्तर तक जमा हो सकती है। MTHFR जीन फोलेट के प्रसंस्करण में शामिल है, जो एक ऐसा पोषक तत्व है जो कोशिकाओं के साथ दवा की परस्पर क्रिया के लिए आवश्यक है। शोधकर्ताओं ने रोगियों के जीवन को भी देखा, जिसमें उनके जन्मस्थान, उनके व्यवसाय और कृषि रसायनों के संपर्क जैसे कारकों पर विचार किया, ताकि यह देखा जा सके कि क्या पर्यावरणीय तत्व आनुवंशिकी के साथ भूमिका निभाते हैं।

टीम ने मुल्तान के एक अस्पताल में मानक कीमोथेरेपी इन्फ्यूजन प्राप्त कर रही स्तन कैंसर की 200 महिलाओं का अध्ययन किया। अपने उपचार के दौरान, शोधकर्ताओं ने रक्त के नमूनों को सटीक क्षणों पर एकत्र किया ताकि यह मापा जा सके कि मरीजों के शरीर में कितनी दवा थी और उसे कितनी तेज़ी से बाहर निकाला जा रहा था। उन्होंने विशिष्ट DPYD और MTHFR जीनों के लिए डीएनए के नमूनों को भी लिया। आनुवंशिक डेटा को रक्त के माप और रोगियों द्वारा रिपोर्ट किए गए दुष्प्रभावों के साथ तुलना करके, वैज्ञानिक यह मानचित्र बना सके कि कैसे जीव विज्ञान और पर्यावरण एक मरीज के अनुभव को आकार देने के लिए परस्पर क्रिया करते हैं।

परिणामों ने एक मरीज की पृष्ठभूमि और उनके शरीर द्वारा दवा को संभालने के तरीके के बीच एक चौंकाने वाला संबंध प्रकट किया। शोधकर्ताओं ने पाया कि जो महिलाएं शहरी क्षेत्रों में पली-बढ़ी थीं, उनके शरीर में दवा का स्तर ग्रामीण क्षेत्रों में पली-बढ़ी महिलाओं की तुलना में काफी अधिक था। विशेष रूप से, शहरी समूह में दवा का एक्सपोजर स्तर, जिसे 'एरिया अंडर द कर्व' (area under the curve) के रूप में मापा गया, 195.08 माइक्रोग्राम-घंटे प्रति मिलीलीटर था, जबकि ग्रामीण समूह का औसत केवल 43.17 माइक्रोग्राम-घंटे प्रति मिलीलीटर था। यह अंतर सुझाव देता है कि शहर में रहने से जुड़े कारक, जैसे आहार या विभिन्न प्रकार के प्रदूषण के संपर्क में आना, लीवर की दवा को संसाधित करने की क्षमता को बदल सकते हैं। इसके विपरीत, खेतिहर मजदूर के रूप में काम करने वाली और कृषि कीटनाशकों के संपर्क में आने वाली महिलाओं में दवा का निष्कासन (clearance) तेज़ था, जिसका अर्थ है कि उनके शरीर ने इसे अधिक तेज़ी से बाहर निकाल दिया, संभवतः उनके एंजाइमों को पर्यावरण में रसायनों के दीर्घकालिक संपर्क से उत्तेजित किया गया था।

हालाँकि, आनुवंशिकी, यह अनुमान लगाने में एक और भी अधिक शक्तिशाली कारक साबित हुई कि रोगी के साथ क्या होगा। अध्ययन ने पहचाना कि DPYD जीन में विशिष्ट विविधताओं वाली महिलाओं, विशेष रूप से एक परिवर्तन जिसे CT जीनोटाइप कहा जाता है, ने शरीर द्वारा दवा को बाहर निकालने की गति में भारी गिरावट का अनुभव किया। इन रोगियों में दवा की उच्चतम सांद्रता देखी गई और उनके सिस्टम में दवा रहने का समय भी काफी लंबा था। यह संचय केवल चार्ट पर एक संख्या नहीं था; यह सीधे वास्तविक दुनिया की पीड़ा में बदल गया। इस विशिष्ट उच्च-जोखिम वाले आनुवंशिक परिवर्तन वाले रोगियों ने मानक (wild-type) जीन संस्करणों की तुलना में गंभीर मतली, उल्टी और एनीमिया की बहुत अधिक दर दर्ज की। उदाहरण के लिए, DPYD rs1801160 CT जीनोटाइप वाले 100% रोगियों ने गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल क्षति की सूचना दी, जबकि मानक जीन संस्करण वाले रोगियों को बहुत कम समस्याओं का सामना करना पड़ा।

अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि ये आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारक अलग-थलग होकर काम नहीं करते हैं; वे मिलकर और भी चरम परिणाम पैदा कर सकते हैं। जब शोधकर्ताओं ने उन रोगियों को देखा जिनमें DPYD और MTHFR दोनों जीनों में विशिष्ट आनुवंशिक विविधताओं का संयोजन था, तो उन्होंने पाया कि कुछ महिलाओं में दवा का एक्सपोजर स्तर औसत रोगी से पांच गुना अधिक था। एक विशिष्ट संयोजन के आनुवंशिक मार्कर, GT-GG-CT हैप्लोटाइप (haplotype), ने 289.06 माइग्राम-घंटे प्रति मिलीलीटर का दवा एक्सपोजर स्तर दिखाया, जबकि समूह का औसत लगभग 55 था। इस भारी संचय का मतलब था कि ये रोगी गंभीर विषाक्तता के बहुत उच्च जोखिम पर थे, भले ही वे सभी के समान मानक खुराक प्राप्त कर रहे थे।

शायद सबसे महत्वपूर्ण निष्कर्ष यह था कि ये जोखिम यादृच्छिक (random) नहीं थे। अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि एक मरीज की आनुवंशिक संरचना, जीवन के इतिहास के साथ मिलकर, उच्च सटीकता के साथ भविष्यवाणी कर सकती थी कि वे मानक खुराक को सहन करेंगे या गंभीर दुष्प्रभावों का सामना करेंगे। शोधकर्ताओं ने पाया कि उच्च-जोखिम वाले आनुवंशिक प्रोफाइल वाले रोगियों में निकासी दर (clearance rate) औसत से बहुत कम थी, जिसका अर्थ था कि उनके शरीर दवा को कुशलतापूर्वक बाहर निकालने में असमर्थ थे। इसके विपरीत, मानक जीन संस्करणों वाले रोगियों ने दवा को बहुत तेज़ी से बाहर निकाला, जिससे वे कम जटिलताओं के साथ उपचार को सहन करने में सक्षम हुए। यह सुझाव देता है कि खुराक देने का वर्तमान "एक ही आकार सबके लिए" (one-size-fits-all) वाला दृष्टिकोण अपर्याप्त है, जहाँ आनुवंशिक विविधता और पर्यावरणीय कारक दवा प्रसंस्करण में इतनी व्यापक भिन्नता पैदा करते हैं।

इन निष्कर्षों के निहितार्थ एक ऐसे भविष्य की ओर इशारा करते हैं जहाँ कीमोथेरेपी को व्यक्ति के अनुरूप बनाया जा सकता है। उपचार शुरू करने से पहले रोगी के जीन का परीक्षण करके, डॉक्टर उन लोगों की पहचान कर सकते हैं जिनके शरीर में दवा का खतरनाक संचय होने की संभावना है और तदनुसार खुराक को समायोजित कर सकते हैं। इससे उच्च-जोखिम वाले जीन वाले रोगियों को कम, सुरक्षित खुराक मिल सकेगी जो कैंसर को मारने के लिए पर्याप्त होगी लेकिन उन गंभीर दुष्प्रभावों से बचाएगी जो वर्तमान में कई लोगों को उपचार रोकने के लिए मजबूर करते हैं। अध्ययन यह भी सुझाव देता है कि डॉक्टरों को रोगी की पृष्ठभूमि, जैसे उनके बचपन के वातावरण या व्यावसायिक इतिहास को नैदानिक चित्र के हिस्से के रूप में विचार करना चाहिए, क्योंकि ये कारक स्वतंत्र रूप से शरीर में दवा के व्यवहार को प्रभावित करते हैं।

अंततः, यह शोध अनुमान लगाने के बजाय सटीक उपचार की ओर बढ़ने के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है। यह दिखाता है कि एक सामान्य कीमोथेरेपी दवा के गंभीर दुष्प्रभाव केवल बुरा भाग्य नहीं हैं, बल्कि अनुमानित जैविक और पर्यावरणीय कारकों का परिणाम हैं। DPYD और MTHFR जीनों की विशिष्ट भूमिका को समझकर, और यह जानकर कि वे रोगी के जीवन के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, मेडिकल टीमें सूचित निर्णय ले सकती हैं जो रोगियों को अनावश्यक नुकसान से बचाती हैं। अध्ययन का निष्कर्ष है कि जेनेटिक स्क्रीनिंग को मानक देखभाल में एकीकृत करना यह सुनिश्चित करने के लिए एक आवश्यक कदम है कि प्रत्येक रोगी को उनकी अद्वितीय जीव विज्ञान के लिए सही खुराक मिले, जिससे एक संभावित विषैले उपचार को रिकवरी के एक सुरक्षित और अधिक प्रभावी मार्ग में बदला जा सके।