Δ4-p63 Enhances Epithelial Stem Cell Clonogenicity and Cooperates with Oncogenic KRAS to Promote Squamous Dysplasia
अध्ययन यह प्रकट करता है कि Δ4-p63 आइसोफॉर्म, जो सामान्य उपकला (एपिथेलिया) में अनुपस्थित होता है लेकिन स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा से जुड़ा होता है, केवल एक लॉस-ऑफ-फंक्शन वेरिएंट के रूप में कार्य करने के बजाय, p63-निर्भर ट्रांसक्रिप्शनल परिदृश्य को बदलकर उपकला स्टेम सेल क्लोनोजेनेसिटी को बढ़ाता है और ऑन्कोजेनिक KRAS के साथ मिलकर डिसप्लेसिया को बढ़ावा देता है।
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त्वचा केवल एक साधारण आवरण नहीं है; यह एक जीवित, सांस लेती बाधा है जो लगातार खुद को नया करती रहती है। इस सुरक्षा को बनाए रखने के लिए, शरीर स्टेम कोशिकाओं (stem cells) नामक विशेष कोशिकाओं की एक छोटी आबादी पर निर्भर करता है। ये ऊतकों के मुख्य निर्माता हैं, जो भविष्य की मरम्मत के लिए अपनी संख्या को सुरक्षित रखते हुए नए सेल बनाने के लिए विभाजित होने में सक्षम हैं। स्वस्थ त्वचा में, इन स्टेम कोशिकाओं को एक सावधानीपूर्ण संतुलन में रखा जाता है: वे घिसे-पिटे ऊतकों को बदलने के लिए पर्याप्त रूप से बढ़ती हैं लेकिन नियंत्रण पाने से पहले रुक जाती हैं। जब यह संतुलन बिगड़ता है, तो परिणाम अनियंत्रित विकास होता है, जो कई प्रकार के कैंसर का शुरुआती बिंदु है। इस संतुलन के सबसे महत्वपूर्ण नियामकों में से एक p63 नामक प्रोटीन है। यह अणु एक स्विचबोर्ड ऑपरेटर की तरह कार्य करता है, उन जीन्स को सक्रिय करता है जो त्वचा की कोशिकाओं को मजबूत रहने, आवश्यकता पड़ने पर विभाजित होने और अपनी पहचान बनाए रखने के लिए निर्देश देते हैं। p63 के बिना, त्वचा ठीक से नहीं बन सकती, और स्टेम कोशिकाएं अपनी संख्या बढ़ाने की क्षमता खो देती हैं।
वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि p63 के विभिन्न संस्करण या आइसोफॉर्म्स (isoforms) होते हैं, जो एक ही उपकरण के थोड़े अलग मॉडलों की तरह हैं। कुछ संस्करण त्वचा बनाने के लिए आवश्यक हैं, जबकि अन्य इसे बनाए रखने में मदद करते हैं। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने हाल ही में मानव त्वचा के कैंसर में कुछ असामान्य देखा। इन ट्यूमर में, p63 का एक विशिष्ट, दुर्लभ संस्करण दिखाई देता है जो सामान्य त्वचा में नहीं पाया जाता है। इस संस्करण में इसकी संरचना का एक छोटा हिस्सा गायब है, जिसे एक्सॉन 4 (exon 4) के रूप में जाना जाता है। बड़ा सवाल यह था कि क्या इस गायब हिस्से ने प्रोटीन को केवल तोड़ दिया, जिससे वह कमजोर हो गया, या क्या इसने प्रोटीन के व्यवहार को एक नए और खतरनाक तरीके से बदल दिया। यदि यह केवल एक टूटा हुआ उपकरण होता, तो कैंसर को कार्य की हानि (loss of function) के रूपă में समझाया जा सकता था। लेकिन यदि गायब हिस्से ने एक नए प्रकार का उपकरण बना दिया, तो यह सक्रिय रूप से इस तरह आकार दे सकता था कि त्वचा की कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं, जो ट्यूमर दिखने से पहले ही बीमारी की नींव रख सकता है।
शोधकर्ताओं ने एक विशेष चूहे की नस्ल बनाकर इसका उत्तर देने का प्रयास किया, जिसे इस विशिष्ट परिवर्तन को धारण करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। उन्होंने चूहों को इस तरह इंजीनियर किया कि उनके p63 जीन की एक प्रति में एक्सॉन 4 गायब था, जो मानव कैंसर कोशिकाओं में देखी गई स्थिति की नकल करता है। उन्होंने जो पहली चीज़ देखी वह आश्चर्यजनक थी: ये चूहे पूरी तरह से सामान्य दिखते थे। उनकी त्वचा स्वस्थ थी, वे वयस्कता तक बढ़े और उनमें अपने आप ट्यूमर विकसित नहीं हुए। नग्न आंखों से, और यहाँ तक कि सूक्ष्मदर्शी से उनके त्वचा के ऊतकों को देखने पर भी, परेशानी का कोई संकेत नहीं मिला। इससे पता चला कि इस परिवर्तित प्रोटीन का होना अपने आप में कैंसर पैदा करने के लिए पर्याप्त नहीं था। शरीर की प्राकृतिक जाँच और संतुलन प्रणाली ने रेखा को थामे रखा था, और इस असामान्य प्रोटीन की उपस्थिति के बावजूद कोशिकाओं को नियंत्रण में रखा था।
हालाँकि, कहानी तब बदल गई जब शोधकर्ताओं ने शरीर के सुरक्षात्मक वातावरण से दूर, स्वयं कोशिकाओं का बारीकी से अध्ययन किया। उन्होंने इन चूहों की त्वचा की कोशिकाओं को एक डिश में उगाया, एक ऐसा परिवेश जहाँ कोशिकाएं उन सामान्य संकेतों से मुक्त होती हैं जो उन्हें नियंत्रण में रखते हैं। इस वातावरण में, अंतर स्पष्ट हो गया। इन चूहों की कोशिकाएं, जिनमें परिवर्तित p63 जीन था, सामान्य चूहों की कोशिकाओं की तुलना में बहुत बड़े और अधिक मजबूत कॉलोनियों में विकसित हुईं। वे सामान्य से अधिक गति और दृढ़ता के साथ बढ़ीं, जिससे विस्तार की एक छिपी हुई क्षमता प्रकट हुई जो जीवित जीव के भीतर दबी हुई थी। इस खोज ने खुलासा किया कि परिवर्तित प्रोटीन टूटा हुआ नहीं था; बल्कि, इसने स्टेम कोशिकाओं की प्रकृति को बदल दिया था, जिससे उन्हें सामान्य बाधाओं के हटने पर अधिक आक्रामक रूप से बढ़ने की अंतर्निहित क्षमता मिल गई।
यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, वैज्ञानिकों ने परीक्षण किया कि प्रोटीन कोशिका की आनुवंशिक सामग्री के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। उन्होंने पाया कि परिवर्तित प्रोटीन लगभग उसी स्थान पर डीएनए से जुड़ता है जहाँ सामान्य संस्करण जुड़ता है। इसने अपने लक्ष्यों को खोजने की अपनी क्षमता नहीं खोई। लेकिन जब उन्होंने अधिक बारीकी से देखा, तो उन्होंने पाया कि परिवर्तित प्रोटीन की एक नई प्राथमिकता थी। जहाँ सामान्य प्रोटीन त्वचा के रखरखाव से संबंधित विशिष्ट जीन्स के सेट पर ध्यान केंद्रित करता था, वहीं परिवर्तित संस्करण तनाव और विकास संकेतों से जुड़े जीन्स के एक अलग समूह के पास अधिक समय बिताता था। इस ध्यान के बदलाव ने सुझाव दिया कि प्रोटीन केवल कम काम नहीं कर रहा था; बल्कि वह अलग काम कर रहा था, जो कोशिका के आंतरिक निर्देशों को उच्च तत्परता की स्थिति के पक्ष में सूक्ष्म रूप से फिर से व्यवस्थित कर रहा था।
शोधकर्ताओं ने फिर परीक्षण किया कि क्या होगा यदि यह परिवर्तित अवस्था कैंसर के ज्ञात चालक से मिलती है। उन्होंने इन p63 परिवर्तित जीन वाले चूहों में एक शक्तिशाली कैंसर पैदा करने वाला उत्परिवर्तन (mutation), जिसे KRAS कहा जाता है, पेश किया। सामान्य चूहों में इस उत्परिवर्तन के साथ, त्वचा में गंभीर असामान्यताएं और प्री-कैंसरस वृद्धि विकसित हुई। लेकिन परिवर्तित p63 वाले चूहों में, प्रतिक्रिया बहुत अधिक चरम थी। त्वचा मोटी, अव्यवस्थित और तेजी से विकसित हुई, जो अन्य समूहों की तुलना में बहुत अधिक तीव्रता और शीघ्रता से गंभीर डिसप्लेसिया (dysplasia) के लक्षण दिखा रही थी। इसने सिद्ध किया कि परिवर्तित p63 प्रोटीन और कैंसर पैदा करने वाला उत्परिवर्तन मिलकर काम करते हैं। परिवर्तित प्रोटीन ने स्टेम कोशिकाओं को कैंसर के संकेतों के प्रति अधिक ग्रहणशील बनाने के लिए तैयार कर दिया था, जिससे एक ऐसी उपजाऊ भूमि तैयार हुई जहाँ उत्परिवर्तन अकेले की तुलना में कहीं अधिक नुकसान पहुँचा सकता था।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि इस विशिष्ट p63 वेरिएंट की उपस्थिति एक मरती हुई कोशिका का निष्क्रिय संकेत या कार्य की साधारण हानि नहीं है। इसके बजाय, यह त्वचा की स्टेम कोशिका की पहचान में एक मौलिक बदलाव का प्रतिनिधित्व करता है। यह बदलकर कि प्रोटीन किन जीन्स को प्राथमिकता देता है, कोशिका को ऐसी स्थिति में ले जाता है जो सामान्य जीवन के लिए तो ठीक है, लेकिन अन्य खतरों के सामने खतरनाक रूप से संवेदनशील हो जाती है। यह ऐसा है जैसे कोशिका को विकास की उच्च आवृत्ति पर ट्यून किया गया हो; एक शांत कमरे में, यह सामान्य लगता है, लेकिन जब एक तेज़ शोर आता है, तो यह ध्वनि को एक गर्जना में बदल देता है। यह खोज बताती है कि त्वचा के कैंसर का मार्ग केवल एक विनाशकारी त्रुटि से शुरू नहीं होता है, बल्कि कोशिका के आंतरिक प्रोग्रामिंग में एक सूक्ष्म परिवर्तन से शुरू होता है जो इसे सही स्थितियाँ आने पर अराजकता में गिरने के लिए अधिक संभावित बनाता है।
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