Quantitative gene-level inference of tumor transcription from plasma epigenomes
यह अध्ययन APEX को प्रस्तुत करता है, जो एक मशीन-लर्निंग फ्रेमवर्क है जो प्लाज्मा एपिजेनोमिक विशेषताओं, जिसमें हिस्टोन संशोधन पैटर्न और डीएनए विखंडन आवधिकता (DNA fragmentation periodicity) शामिल हैं, का लाभ उठाकर विभिन्न प्रकार के कैंसरों में जीनोम-व्यापी सिंगल-जीन ट्यूमर ट्रांसक्रिप्शन का सटीक अनुमान लगाता है, जिससे मौजूदा हाई-फ्रैक्शन या बल्क-एक्सप्रेशन दृष्टिकोणों की सीमाओं के बिना चिकित्सीय लक्ष्यों और बायोमार्कर की निगरानी सक्षम होती है।
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कैंसर केवल टूटे हुए जीन की बीमारी नहीं है; यह सक्रिय कोशिकाओं की बीमारी है। जबकि जेनेटिक टेस्ट हमें यह बता सकते हैं कि ट्यूमर के निर्देश मैनुअल के कौन से हिस्से क्षतिग्रस्त हैं, वे हमेशा यह नहीं बता पाते कि वर्तमान में किन निर्देशों को पढ़ा और पालन किया जा रहा है। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि ट्यूमर का व्यवहार—वह कितनी तेजी से बढ़ता है, वह किन दवाओं के प्रति प्रतिरोधी हो सकता है, या वह किन सतह प्रोटीनों को प्रदर्शित करता है—इस बात से निर्धारित होता है कि किसी दिए गए क्षण में कौन से जीन चालू (on) हैं। पारंपरिक रूप से, डॉक्टरों को इस गतिविधि को देखने के लिए रोगी के शरीर से ऊतक (tissue) का एक टुकड़ा निकालना पड़ता था, जो एक आक्रामक, दर्दनाक प्रक्रिया है और बीमारी के बदलने के साथ इसे बार-बार करना कठिन होता है। वर्षों से, वैज्ञानिक एक साधारण रक्त के नमूने से इस जैविक गतिविधि को पढ़ने का तरीका खोज रहे थे, इस उम्मीद में कि वे शरीर को छुए बिना ही ट्यूमर की वर्तमान स्थिति को पकड़ सकें।
चुनौती इस बात में है कि रक्त में क्या तैर रहा है। जब ट्यूमर रक्तप्रवाह में सामग्री छोड़ते हैं, तो वे न्यूक्लियोसोम नामक सुरक्षात्मक प्रोटीन आवरणों में लिपटे डीएनए के छोटे टुकड़े छोड़ते हैं। ये टुकड़े रासायनिक टैग ले जाते हैं, जिन्हें हिस्टोन संशोधनों (histone modifications) के रूप में जाना जाता है, जो डीएनए पर छोटे गए 'स्टिकी नोट्स' की तरह कार्य करते हैं, जो यह चिह्नित करते हैं कि उस कोशिका में कौन से जीन सक्रिय थे जिसने उन्हें छोड़ा था। शोधकर्ता लंबे समय से जानते हैं कि ये टैग रक्त में मौजूद होते हैं, लेकिन सक्रिय जीनों की पूरी सूची को पुनर्गठित करने के लिए उन्हें डिकोड करना केवल कुछ बिखरे हुए, फटे हुए पन्नों को देखकर एक किताब पढ़ने की कोशिश करने जैसा रहा है। संकेत बहुत धुंधला है, जो स्वस्थ कोशिकाओं के विशाल बैकग्राउंड शोर के बीच मिला हुआ है, और रासायनिक टैग तथा वास्तविक जीन गतिविधि के बीच का संबंध सटीक रूप से मैप करना कठिन बना हुआ है।
डेना-फार्बर कैंसर इंस्टीट्यूट और गुस्ताव रॉसी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस पहेली को सुलझाने का एक तरीका विकसित किया है। उन्होंने APEX नामक एक मशीन-लर्निंग फ्रेमवर्क बनाया है, जो रक्त के डीएनए और ट्यूमर के सक्रिय जीनों के बीच एक अनुवादक (translator) के रूप में कार्य करता है। एक समय में एक जीन की गतिविधि का अनुमान लगाने के बजाय, यह प्रणाली जटिल पैटर्न को सीखती है कि कैसे रासायनिक टैग और डीएनए खंडों (fragments) का आकार पूरे जीनोम में जीन गतिविधि से संबंधित है। रोगियों के डेटा पर प्रशिक्षण लेकर, जहाँ उनके पास रक्त का नमूना और एक समान ऊतक बायोप्सी (tissue biopsy) दोनों उपलब्ध थे, इस प्रणाली ने सीखा कि सक्रिय जीन का विशिष्ट "हस्ताक्षर" (signature) क्या होता है। इसने खोजा कि जीन की शुरुआत के पास रासायनिक टैग की स्थिति, जीन के शरीर के साथ मौजूद टैग और डीएनए खंडों के विशिष्ट आकार मिलकर एक अनूठा फिंगरप्रिंट बनाते हैं जो बिल्कुल यह प्रकट करता है कि उस जीन का कितना उपयोग किया जा रहा है।
शोधकर्ताओं ने इस प्रणाली का परीक्षण बीस अलग-अलग प्रकार के कैंसर वाले रोगियों के सैकड़ों रक्त नमूनों पर किया। हर मामले में, उन्होंने सिस्टम के अनुमानों की तुलना रोगियों के ट्यूमर में मापी गई वास्तविक जीन गतिविधि से की। परिणाम आश्चर्यजनक थे: सिस्टम अकेले रक्त से हजारों व्यक्तिगत जीनों की गतिविधि को सटीक रूप से पुनर्गठित कर सका। यह पिछले तरीकों की तुलना में काफी बेहतर प्रदर्शन करता था जो केवल एक प्रकार के रासायनिक टैग को देखते थे या केवल डीएनए खंडों के आकार पर निर्भर थे। यह प्रणाली तब भी मजबूत साबित हुई जब मेटास्टैटिक रोग वाले रोगियों में रक्त में ट्यूमर डीएनए की मात्रा बहुत कम थी। यह मूत्राशय के कैंसर के विभिन्न उपप्रकारों के बीच अंतर कर सका, जो आमतौर पर जटिल ऊतक विश्लेषण की मांग करता है, और यह ट्रैक कर सका कि स्मॉल-सेल लंग कैंसर के रोगियों में उपचार के दौरान विशिष्ट ड्रग टारगेट की अभिव्यक्ति (expression) कैसे बदलती है।
इस कार्य का एक सबसे सम्मोहक अनुप्रयोग मूत्राशय के कैंसर के अध्ययन में सामने आया। शोधकर्ताओं ने NECTIN4 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो कैंसर की दवाओं के एक नए वर्ग का लक्ष्य (target) है। उपचार शुरू होने से पहले लिए गए रक्त के नमूनों का विश्लेषण करके, सिस्टम ने ट्यूमर में NECTN4 के स्तर का अनुमान लगाया। परिणामों ने एक स्पष्ट संबंध दिखाया: जिन रोगियों के रक्त संकेतों ने इस प्रोटीन के उच्च स्तर का संकेत दिया, उनमें दवा के प्रति प्रतिक्रिया देने और लंबे समय तक जीवित रहने की संभावना बहुत अधिक थी। कम अनुमानित स्तर वाले लोगों को इससे कोई लाभ नहीं हुआ। यह सुझाव देता है कि एक सरल रक्त परीक्षण जल्द ही डॉक्टरों को यह तय करने में मदद कर सकता है कि किन रोगियों को विशिष्ट चिकित्सा से लाभ होगा, जिससे दूसरों को अप्रभावी उपचारों और उनके दुष्प्रभावों से बचाया जा सके।
अध्ययन ने यह भी दिखाया कि दबाव में ट्यूमर कैसे विकसित होता है। DLL3 नामक प्रोटीन को लक्षित करने वाली दवा से उपचारित रोगियों में, सिस्टम ने समय के साथ ट्यूमर की गतिविधि में आए बदलाव को ट्रैक किया। जैसे-जैसे उपचार ने सबसे संवेदनशील कोशिकाओं को खत्म किया, शेष टमर कोशिकाओं ने अपना व्यवहार बदल लिया, जीवित रहने के लिए अलग-अलग सतह प्रोटीनों को सक्रिय कर दिया। रक्त परीक्षण ने वास्तविक समय में इस बदलाव को पकड़ा, जो मूल लक्ष्य से एक अलग प्रोटीन, B7-H3 द्वारा प्रधान अवस्था में संक्रमण को दर्शाता है। वास्तविक समय में ट्यूमर के अनुकूलन को देखने की यह क्षमता प्रतिरोध (resistance) को समझने और संभावित रूप से उपचार के अगले चरणों को निर्देशित करने का एक शक्तिशाली नया तरीका प्रदान करती है।
हालांकि यह तकनीक अभी हर मामले में ऊतक बायोप्सी (tissue biopsy) को बदलने के लिए तैयार नहीं है, लेकिन अध्ययन यह दर्शाता है कि रक्त में मौजूद रासायनिक जानकारी पहले की तुलना में कहीं अधिक समृद्ध है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि कई स्तरों के डेटा को जोड़कर—टैग कहाँ स्थित हैं, डीएनए खंड कितने लंबे हैं, और वे कैसे व्यवस्थित हैं—रक्त की एक शीशी से ट्यूमर की आंतरिक कार्यप्रणाली की एक विस्तृत, मात्रात्मक तस्वीर बनाना संभव है। यह दृष्टिकोण केवल कैंसर की उपस्थिति का पता लगाने से आगे बढ़कर उसके कार्यात्मक अवस्था (functional state) को समझने की ओर बढ़ता है, जो एक ऐसे भविष्य का मार्ग प्रशस्त करता है जहाँ उपचार के निर्णय बीमारी के बदलते स्वरूप के गतिशील, गैर-आक्रामक दृश्य द्वारा निर्देशित होते हैं।
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