Is the pyrimidine the proton-handling element of the genetic alphabet? A quantum-chemical test of a proton-centred account of infectious disease

जीवन को अक्सर बड़ी और जटिल चीजों के रूप में वर्णित किया जाता है: वे बैक्टीरिया जो हम पर आक्रमण करते हैं, वे जीन जो हमारे निर्देश ले जाते हैं, और वे प्रोटीन जो हमारे शरीर का निर्माण करते हैं। हम रोगजनकों (pathogens) और रिसेप्टर्स, एंजाइमों और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की बात करते हैं। फिर भी, जीवों और अणुओं की इस परिचित शब्दावली के नीचे एक शांत, अधिक मौलिक वास्तविकता छिपी हुई है। हर वह परस्पर क्रिया जो एक संक्रमण को परिभाषित करती है, हर वह संकेत जो कोशिकाओं के बीच गुजरता है, अंततः दो सूक्ष्म चीजों द्वारा निष्पादित किया जाता है: परमाणुओं के भीतर इलेक्ट्रॉनों का अपनी स्थिति बदलना, और एक स्थान से दूसरे स्थान पर प्रोटॉन का घूमना। जबकि इलेक्ट्रॉन रासायनिक बंधों की मुद्रा (currency) है, प्रोटॉन—एक हाइड्रोजन परमाणु का नाभिक—ऊर्जा और सूचना की मुद्रा है। हमारे आनुवंशिक कोड के संदर्भ में, जिस तरह से एक अणु एक प्रोटॉन को पकड़ता या छोड़ता है, वह यह निर्धारित करता है कि वह अपने साथी के साथ कैसे जुड़ता है, और क्या आनुवंशिक संदेश सही ढंग से कॉपी किया गया है या भ्रष्ट हुआ है।

द दशकों तक, प्रोटॉन-स्तर का यह दृष्टिकोण एक पृष्ठभूमि विवरण, जीव विज्ञान की मुख्य कहानी के लिए एक फुटनोट बना रहा। लेकिन जांच की एक नई रेखा यह सुझाव देती है कि प्रोटॉन ही वास्तव में मुख्य पात्र हो सकता है। एक विशिष्ट सिद्धांत प्रस्तावित करता है कि संक्रामक रोग केवल जीवों की लड़ाई नहीं है, बल्कि हमारे आनुवंशिक वर्णमाला के सबसे बुनियादी स्तर पर प्रोटॉन को संभालने के तरीके में व्यवधान है। यह सिद्धांत एक साहसिक दावा करता है: कि पाइरीमिडीन (pyrimidines), जो डीएनए और आरएनए बनाने वाले दो परिवारों में से एक है, इस नाटक में अपने चचेरे भाइयों, प्यूरीन (purines) की तुलना में अधिक प्रमुख खिलाड़ी हैं। सिद्धांत बताता है कि इन अणुओं की एक प्रोटॉन को पकड़ने, थामने या छोड़ने की क्षमता ही यह समझने की कुंजी है कि संक्रमण कैसे पकड़ बनाते हैं और दवाएं उन्हें कैसे रोक सकती हैं। प्रश्न यह है कि क्या यह विचार वास्तविकता का एक उपयोगी मानचित्र है या केवल एक दिलचस्प अनुमान।

यह पता लगाने के लिए, बनारस हिंदू विश्वविद्यालय के एक शोधकर्ता ने इस गुणात्मक सिद्धांत को आधुनिक कंप्यूटर सिमुलेशन के कठोर परीक्षण के अधीन किया। लक्ष्य इस सिद्धांत पर शब्दों में बहस करना नहीं था, बल्कि इसके दावों को तीन विशिष्ट, परीक्षण योग्य भविष्यवाणियों में अनुवादित करना और फिर गणना चलाना था। अध्ययन ने स्वयं आनुवंशिक आधारों—पाइरीमिडीन और प्यूरीन—पर ध्यान केंद्रित किया और तीन प्रश्न पूछे। पहला, यदि पाइरीमिडीन प्रोटॉन संभालने में विशेषज्ञ हैं, तो क्या वे प्यूरीन की तुलना में प्रोटॉन को अधिक मजबूती से पकड़ते हैं? दूसरा, क्या सफल दवाएं जो इन आधारों को भ्रमित करने का काम करती हैं, वे अपने विभिन्न आकारों के बीच स्विच करने की आसानी में एक विशिष्ट परिवर्तन दिखाती हैं? और तीसरा, क्या पाइरीमिडीन रिंग, प्यूरीन रिंग की तुलना में रासायनिक रूप से अधिक लचीली और कम कठोर रूप से स्थिर है, जिससे यह प्रोटॉन की स्थिति में बदलाव के प्रति प्रतिक्रिया करने में सक्षम होती है?

पहला परीक्षण इस विचार की सीधी जांच थी कि पाइरीमिडीन श्रेष्ठ प्रोटॉन पकड़ने वाले हैं। शोधकर्ताओं ने प्रत्येक पांच प्राकृतिक आनुवंशिक आधारों को एक प्रोटॉन से जोड़ने के लिए आवश्यक ऊर्जा की गणना की। परिणाम स्पष्ट और मूल सिद्धांत के विपरीत थे। प्यूरीन, जो आधारों का दूसरा परिवार है, वास्तव में प्रोटॉन को अधिक मजबूती से पकड़ते थे, जिसमें औसत ऊर्जा आवश्यकता 945 किलोजूल प्रति मोल थी, जबकि पाइरीमिडीन के लिए यह 885 थी। यह सिद्धांत कि पाइरीमिडीन "निर्णायक प्रतिभागी" हैं क्योंकि वे प्रोटॉन को पकड़ने के लिए अधिक उत्सुक हैं, गलत साबित हुआ। हालांकि, डेटा ने एक अलग, अधिक सूक्ष्म सत्य प्रकट किया। जबकि प्यूरीन प्रोटॉन को पकड़ने के मामले में आपस में बहुत समान थे, पाइरीमिडीन अत्यधिक विविध थे। विभिन्न पाइरीमिडीन के बीच प्रोटॉन पकड़ने की शक्ति में अंतर प्यूरीन के बीच के अंतर से लगभग नौ गुना अधिक था। शोधकर्ताओं ने महसूस किया कि पाइरीमिडीन का मूल्य इस बात में नहीं है कि वे प्रोटॉन को कितनी मजबूती से पकड़ते हैं, बल्कि इस बात में है कि वे एक-दूसरे से कितने विशिष्ट रूप से भिन्न हैं। यह भिन्नता आनुवंशिक कोड को सटीकता के साथ पढ़ने की अनुमति देती है, जबकि प्यूरीन इतने एकसमान हैं कि वे इतनी सूक्ष्म जानकारी प्रदान नहीं कर सकते। मूल विचार को त्याग दिया गया, लेकिन उसी डेटा से एक नया, अधिक दिलचस्प विचार उभरा।

दूसरे परीक्षण में मोलनुपिराविर (molnupiravir) नामक एक ज्ञात दवा की कार्यप्रणाली को देखा गया, जिसका उपयोग वायरल संक्रमणों के इलाज के लिए किया जाता है। यह दवा एक प्राकृतिक आधार की नकल करती है लेकिन एक मोड़ के साथ: यह आसानी से दो अलग-अलग आकारों, या टॉटोमर्स (tautomers), के बीच स्विच कर सकती है, जिससे वायरस अपने आनुवंशिक कोड की नकल करते समय गलतियाँ करता है। सिद्धांत भविष्यवाणी करता है कि एक सफल दवा का अपने मुख्य आकार और अपने भ्रमित करने वाले आकार के बीच ऊर्जा अंतराल बहुत छोटा होना चाहिए, जिससे स्विच करना आसान हो जाए। कंप्यूटर सिमुलेशन ने इसकी पूरी तरह से पुष्टि की। एक मानक, निष्क्रिय आधार के लिए, ऊर्जा अंतराल बड़ा था, जो अणु को उसके सही आकार में लॉक रखता है। लेकिन मोलनुपिराविर के सक्रिय भाग के लिए, अंतराल नाटकीय रूप से सिकुड़ गया, यहाँ तक कि यह इस तरह बदल गया कि भ्रमित करने वाला आकार पसंदीदा बन गया। सिमुलेशन ने बिना किसी पूर्व ट्यूनिंग के 38 किलोजूल प्रति मोल की सटीकता के साथ इस बदलाव की भविष्यवाणी की। यह परिणाम एक मजबूत पुष्टि थी कि प्रोटॉन की स्थिति और आकार बदलने (shape-shifting) पर सिद्धांत का ध्यान रासायनिक रूप से सुदृढ़ है और यह भविष्यवाणी कर सकता है कि एक दवा कैसे व्यवहार करेगी।

तीसरे परीक्षण ने इन आधारों को बनाने वाली रिंगों की संरचनात्मक स्थिरता की जांच की। सिद्धांत ने सुझाव दिया कि पाइरीमिडीन रिंग, प्यूरीन में पाई जाने वाली इमिडाज़ोल रिंग की तुलना में कम कठोर रूप से स्थिर होनी चाहिए, जिससे प्रोटॉन के हिलने पर इसमें विरूपण (distortion) आसान हो जाए। शोधकर्ताओं ने रेजोनेंस एनर्जी (resonance energy) की गणना की, जो एक माप है कि इलेक्ट्रॉन एक घेरे के चारों ओर साझा होने से एक रिंग को कितनी अतिरिक्त स्थिरता प्राप्त होती है। परिणामों ने दिखाया कि पाइरीमिडीन रिंग में वास्तव में प्यूरीन में पाई जाने वाली इमिडाज़ोल रिंग की तुलना में कम स्थिरता ऊर्जा होती है। यह कम मजबूती से जुड़ी हुई है, जो इस विचार के अनुरूप है कि यह प्रोटॉन की स्थिति में परिवर्तन के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील है। सिद्धांत का यह हिस्सा बिना किसी बदलाव के परीक्षण में सफल रहा।

अध्ययन ने सिद्धांत द्वारा इलेक्ट्रॉनों का वर्णन करने के लिए उपयोग की गई भाषा की भी जांच की। सिद्धांत एक अवधारणा पर निर्भर करता है जिसे हाइब्रिडाइजेशन (hybridization) कहा जाता है, जो यह बताता है कि परमाणु कक्षक (orbitals) बंध बनाने के लिए कैसे मिश्रित होते हैं। शोधकर्ताओं ने इसका परीक्षण एक ऐसे अणु पर किया जो सरल हाइब्रिडाइजेशन के नियमों को तोड़ता है, सल्फर हेक्साफ्लोराइड। सिमुलेशन ने दिखाया कि इलेक्ट्रॉन व्यवहार का सिद्धांत का वर्णन इस चरम मामले में विफल रहा, जिससे यह पता चला कि हाइब्रिडाइजेशन की भाषा सार्वभौमिक नहीं है। हालांकि, शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि कार्बन, नाइट्रोजन और ऑक्सीजन परमाणुओं के लिए, जो जीवन का निर्माण करते हैं, यह भाषा सटीक और उपयोगी बनी रहती है।

शोध पत्र इन निष्कर्षों का उपयोग करके नए दवाओं के उम्मीदवारों को प्रस्तावित करने के साथ समाप्त होता है। मोलनुपिराविर के सफल पूर्वानुमान के आधार पर, शोधकर्ताओं ने एक नई रासायनिक संरचना की पहचान की जो आनुवंशिक कोड को भ्रमित करने में और भी अधिक प्रभावी होनी चाहिए, और एक अन्य जो अप्रभावी होनी चाहिए। उन्होंने इन्हें लैब या मरीजों में टेस्ट नहीं किया; उन्होंने केवल ऊर्जा के अंतर की गणना की। अध्ययन स्पष्ट करता है कि हालांकि उनके द्वारा परीक्षण किए गए रासायनिक नियम कायम हैं, लेकिन संक्रमण के पूरे पाठ्यक्रम को समझाने के बारे में व्यापक दावे अभी भी अपुष्ट हैं। इस सिद्धांत की नैदानिक सफलता अभी भी एक खुला प्रश्न है। इस अध्ययन ने एक दुर्लभ उपलब्धि हासिल की है: इसने बीमारी और संक्रमण के बारे में एक व्यापक, गुणात्मक विचार को लिया, उसे ठोस आंकड़ों में तोड़ा, और पाया कि इसके तीन मुख्य रासायनिक दावों में से दो सही थे, जबकि एक गलत था लेकिन एक बेहतर समझ की ओर ले गया। इसने दिखाया कि पाइरीमिडीन केवल सबसे मजबूत प्रोटॉन पकड़ने वाले नहीं हैं, बल्कि वे सबसे विशिष्ट हैं, और आकार बदलने की क्षमता वास्तव में कुछ दवाओं के काम करने की कुंजी है। यह ढांचा अब केवल एक कहानी नहीं है; यह नियमों का एक सेट है जिसे परीक्षण किया जा सकता है, परिष्कृत किया जा सकता है, और अगली पीढ़ी की दवाएं डिजाइन करने के लिए उपयोग किया जा सकता है।