Sacubitril/Valsartan for Breast Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: An Integrated Meta-Analysis and Bioinformatics Study

स्तन कैंसर दुनिया भर में महिलाओं को प्रभावित करने वाला सबसे आम घातक रोग है, और दशकों से, इसका मानक उपचार शक्तिशाली कीमोथेरेपी दवाओं पर निर्भर रहा है। जबकि ये दवाएं जीवन बचाती हैं, वे एक छिपी हुई कीमत भी वसूलती हैं: वे हृदय को नुकसान पहुंचा सकती हैं। यह स्थिति, जिसे कैंसर थेरेपी-संबंधित कार्डियक डिसफंक्शन (cardiac dysfunction) कहा जाता है, तब होती है जब एंथ्रासाइक्लिन (anthracyclines) जैसी दवाएं सीधे हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाती हैं या जब अन्य लक्षित उपचार हृदय की स्वयं की मरम्मत करने की क्षमता में बाधा डालते हैं। कई उत्तरजीवियों (survivors) के लिए, यह क्षति एक कमजोर हृदय का कारण बनती है जो रक्त पंप करने के लिए संघर्ष करता है, एक ऐसी समस्या जो जीवन के लिए खतरा बनने से पहले चुपचाप विकसित हो सकती है। डॉक्टर लंबे समय से उपचार के दौरान हृदय की रक्षा करने के तरीके खोजते रहे हैं, अक्सर उच्च रक्तचाप या हार्ट फेलियर के लिए डिज़ाइन की गई दवाओं का उपयोग करते हैं, लेकिन इस विशिष्ट प्रकार की क्षति को रोकने में उनकी प्रभावशीलता के लिए साक्ष्य अस्पष्ट रहे हैं।

एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह जांचने के लिए हाथ डाला कि क्या एक विशिष्ट आधुनिक हृदय दवा, जिसे सैक्यूबिट्रिल/वल्सार्टन (sacubitril/valsartan) के रूप में जाना जाता है, स्तन कैंसर के रोगियों की मदद कर सकती है। यह दवा, जो रक्त वाहिकाओं को आराम देने और हृदय को सहारा देने के लिए दो अलग-अलग तंत्रों को जोड़ती है, पहले से ही सामान्य आबादी में हार्ट फेलियर के इलाज के लिए सफल सिद्ध हुई है। टीम जानना चाहती थी कि क्या यह महिलाओं के दिलों के लिए एक ढाल के रूप में भी काम कर सकती है जो कीमोथेरेपी से गुजर रही हैं, चाहे वह पहले से हुई क्षति का उपचार करके हो या क्षति शुरू होने से पहले उसे रोकने के माध्यम से। इसका उत्तर देने के लिए, उन्होंने केवल एक प्रकार के साक्ष्य को नहीं देखा; उन्होंने मौजूदा नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) की एक समीक्षा के साथ कंप्यूटर सिमुलेशन का गहरा विश्लेषण किया जो यह मानचित्रण करता है कि दवाएं शरीर के जीन और प्रोटीन के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं।

शोधकर्ताओं ने सात अलग-अलग अध्ययनों से डेटा एकत्र करके शुरुआत की जिनमें 409 स्तन कैंसर रोगी शामिल थे। उन्होंने इन रोगियों को दो समूहों में विभाजित किया: वे जिन्हें पहले से ही हृदय संबंधी समस्याओं के संकेत थे और वे जिनके हृदय अध्ययन की शुरुआत में सामान्य रूप से कार्य कर रहे थे। पहले से हृदय संबंधी समस्याओं वाले रोगियों के लिए, परिणाम उत्साहजनक थे। दवा प्राप्त करने के बाद, उनकी हृदय पंपिंग शक्ति, जिसे लेफ्ट वेंट्रिकुलर इजेक्शन फ्रैक्शन (left ventricular ejection fraction) के रूप में मापा जाता है, में महत्वपूर्ण सुधार हुआ। औसतन, यह माप पांच प्रतिशत से अधिक बढ़ गया, और हृदय तनाव का संकेत देने वाले एक रासायनिक मार्कर का स्तर तेजी से गिर गया। स्वस्थ हृदय वाले रोगियों के लिए, दवा ने एक निवारक ढाल के रूप में कार्य किया। जिन्होंने यह दवा ली थी, उनके अपने कैंसर उपचार के दौरान हृदय संबंधी डिसफंक्शन विकसित होने की संभावना उन लोगों की तुलना में बहुत कम थी जिन्होंने इसे नहीं लिया था। वास्तव में, इस स्थिति के विकसित होने का जोखिम नियंत्रण समूह की तुलना में एक अंश तक गिर गया, और उनकी हृदय पंपिंग शक्ति दवा न लेने वालों की तुलना में थोड़ी अधिक बनी रही।

यह समझने के लिए कि यह दवा आणविक स्तर (molecular level) पर कैसे काम कर रही होगी, टीम ने बायोइनफॉरमैटिक्स (bioinformatics) की ओर रुख किया, जो जैविक डेटा का विश्लेषण करने के लिए कंप्यूटर विज्ञान का उपयोग करता है। उन्होंने मानव शरीर में हजारों संभावित लक्ष्यों (targets) की पहचान करके शुरुआत की जो स्तन कैंसर के उपचार और हृदय क्षति दोनों से जुड़े हैं। फिर उन्होंने इन्हें दवा के ज्ञात लक्ष्यों के साथ क्रॉस-रेफरेंस किया, जिससे सूची घटकर 141 संभावित इंटरैक्शन बिंदुओं तक सीमित हो गई। उन्नत मशीन लर्निंग एल्गोरिदम का उपयोग करते हुए, जो जटिल डेटा में सबसे महत्वपूर्ण पैटर्न खोजने के लिए परिष्कृत फिल्टर की तरह कार्य करते हैं, शोधकर्ताओं ने इस सूची को केवल नौ मुख्य लक्ष्यों तक कम कर दिया। ये नौ जीन और प्रोटीन सबसे महत्वपूर्ण खिलाड़ी प्रतीत हुए कि कैसे दवा हृदय की रक्षा कर सकती है।

अध्ययन ने एक कदम आगे बढ़कर यह देखने के लिए यह भी जांचा कि क्या ये लक्ष्य वास्तव में 'कॉज़ल' (causal) हैं, यानी क्या उनमें परिवर्तन वास्तव में हृदय की समस्याओं की ओर ले जाता है। मेंडेलियन रैंडमाइजेशन (Mendelian randomization) नामक एक विधि का उपयोग करते हुए, जो कारण और प्रभाव का परीक्षण करने के लिए आनुवंशिक विविधताओं को एक प्राकृतिक प्रयोग के रूप में उपयोग करती है, शोधकर्ताओं ने दो विशिष्ट लक्ष्यों के लिए मजबूत साक्ष्य पाए। एक, जिसे PIK3CG कहा जाता है, में सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाई दिया; जब इसकी गतिविधि अधिक थी, तो हार्ट फेलियर का जोखिम कम था। दूसरे, KEAP1 ने विपरीत पैटर्न दिखाया, जहाँ उच्च गतिविधि को हार्ट फेलियर के उच्च जोखिम से जोड़ा गया था। यह सुझाव देता है कि दवा सुरक्षात्मक लक्ष्य को बढ़ाकर और हानिकारक लक्ष्य को कम करके काम कर सकती है। यह पुष्टि करने के लिए कि क्या दवा भौतिक रूप से इन लक्ष्यों से जुड़ सकती है, टीम ने मॉलिक्यूलर डॉकिंग सिमुलेशन (molecular docking simulations) चलाया। 'चाबी को ताले में फिट करने' की कल्पना करें; कंप्यूटर मॉडल ने दिखाया कि दवा के घटक इन नौ लक्ष्यों की संरचनाओं में मजबूती से फिट होते हैं, जिसमें एक बाइंडिंग स्ट्रेंथ (binding strength) देखी गई जो एक स्थिर और प्रभावी संबंध का संकेत देती है।

इन उत्साहजनक निष्कर्षों के बावजूद, शोधकर्ता यह नोट करने में सावधानी बरतते हैं कि यह एक प्रारंभिक जांच है। नैदानिक डेटा अपेक्षाकृत कम संख्या में रोगियों से आया था, और उपयोग किए गए कुछ अध्ययनों में तुलना के लिए कोई नियंत्रण समूह (control group) नहीं था, जो डॉक्टरों के लिए परिणामों के बारे में निश्चित होने की सीमा तय करता है। आणविक निष्कर्ष, हालांकि प्रभावशाली हैं, कंप्यूटर भविष्यवाणियों पर आधारित हैं और अभी तक जीवित कोशिकाओं या जानवरों के साथ प्रयोगशाला सेटिंग में पुष्ट नहीं किए गए हैं। लेखक इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि यह दवा स्तन कैंसर के रोगियों में हृदय क्षति के उपचार और रोकथाम दोनों के लिए बहुत आशाजनक है, फिर भी इन निष्कर्षों को बड़े, अधिक कठोर नैदानिक परीक्षणों द्वारा सत्यापित किया जाना चाहिए। फिलहाल, यह अध्ययन साक्ष्य का एक मजबूत आधार और उन जैविक मार्गों का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है जिनका भविष्य के अनुसंधान को पता लगाना चाहिए, जो इस उम्मीद को जगाता है कि कैंसर उत्तरजीवियों के हृदय की रक्षा के लिए जल्द ही देखभाल का एक नया मानक उभर सकता है।