PDE4D inhibition activates cAMP-PKA signaling to preserve mitochondrial homeostasis and prevent neuronal necroptosis in Alzheimer's disease
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि PDE4D को रोकना cAMP-PKA सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करके माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस को बनाए रखने, माइटोफैगी को बढ़ाने और न्यूरोनल नेक्रोप्टोसिस को रोकने के माध्यम से अल्जाइमर रोग के पैथोलॉजी और संज्ञानात्मक घाटे को कम करता है।
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अल्जाइमर रोग एक प्रगतिशील स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, जिससे परिवारों और समुदायों पर भारी बोझ पड़ता है। मूल रूप से, इस बीमारी में मस्तिष्क में जहरीले प्रोटीन का संचय और अंततः तंत्रिका कोशिकाओं (नर्व सेल्स) की मृत्यु शामिल है। जबकि वैज्ञानिकों ने लंबे समय तक इन प्रोटीन के गुच्छों को साफ करने पर ध्यान केंद्रित किया है, हालिया समझ यह सुझाव देती है कि तंत्रिका कोशिकाओं को मरने से रोकना ही मस्तिष्क को सुरक्षित रखने के लिए सबसे महत्वपूर्ण कदम हो सकता है। इन कोशिकाओं के मरने का एक विशिष्ट तरीका 'नेक्रोपटोसिस' (necroptosis) नामक प्रक्रिया है, जो आत्म-विनाश का एक रूप है। यह तब सक्रिय होता है जब कोशिका के आंतरिक पावर प्लांट, जिन्हें माइटोकॉन्ड्रिया कहा जाता है, क्षतिग्रस्त हो जाते हैं और अपनी सामग्री लीक कर देते हैं। जब ये पावर प्लांट विफल हो जाते हैं, तो वे संकट के संकेत भेजते हैं जो कोशिका को स्थायी रूप से बंद होने का निर्देश देते हैं। इसलिए मस्तिष्क को खराब होने से बचाने के लिए इन माइटोकॉन्ड्रिया को स्वस्थ और कार्यात्मक बनाए रखना आवश्यक है।
शंघाई फर्स्ट मेडिकल यूनिवर्सिटी और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने PDE4D नामक एक विशिष्ट एंजाइम को लक्षित करके इन माइटोकॉन्ड्रिया की रक्षा करने का एक नया तरीका खोजा है। यह एंजाइम एक नाली (ड्रेन) की तरह कार्य करता है, जो cAMP नामक एक महत्वपूर्ण रासायनिक संदेशवाहक को तोड़ देता है जिसका उपयोग कोशिकाएं संवाद करने और स्वस्थ रहने के लिए करती हैं। जब यह नाली बहुत अधिक खुली होती है, तो संदेशवाहक गायब हो जाता है, और कोशिका की रक्षा प्रणाली कमजोर हो जाती है। टीम ने परिकल्पना की कि यदि वे इस नाली को अवरुद्ध कर सकें, तो रासायनिक संदेशवाहक का स्तर बढ़ जाएगा, जो माइटोकॉन्ड्रिया को अक्षुण्ण रहने और स्वयं की मरम्मत करने के लिए मजबूत संकेत भेजेगा। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने दो अलग-अलग प्रकार के चूहों के साथ काम किया जिन्हें आनुवंशिक रूप से अल्जाइमर जैसे लक्षण विकसित करने के लिए इंजीनियर किया गया था, और प्रयोगशाला में विकसित मानव तंत्रिका कोशिकाओं के साथ भी काम किया।
जीवित चूहों में, शोधकर्ताओं ने हिप्पोकैम्पस (मस्तिष्क का वह हिस्सा जो सीखने और याद रखने के लिए जिम्मेदार है) में PDE4D की मात्रा को कम करने के लिए एक विशेष वायरस का उपयोग किया। उन्होंने यह भी परीक्षण किया कि इस एंजाइम की मात्रा बढ़ाने पर क्या होता है। परिणाम स्पष्ट थे: जब PDE4D एंजाइम को कम किया गया, तो चूहों में सीखने और याद रखने की क्षमता में महत्वपूर्ण सुधार देखा गया। उन परीक्षणों में जहाँ उन्हें पानी के कुंड में छिपे हुए प्लेटफॉर्म को खोजना था या एक नई वस्तु को पहचानना था, उपचारित चများနှင့် सामान्य या उच्च स्तर वाले चूहों के प्रदर्शन में काफी अंतर था; उपचारित चूहे बहुत बेहतर प्रदर्शन कर रहे थे। इसके विपरीत, जब शोधकर्ताओं ने एंजाइम की मात्रा बढ़ाई, तो चूहों में याददाश्त की समस्याएँ और भी बदतर हो गईं। इन व्यवहार संबंधी परिवर्तनों के साथ मस्तिष्क के ऊतकों में भौतिक सुधार भी देखे गए; कम PDE4D वाले चूहों में जहरीले प्रोटीन के गुच्छे कम थे और उनकी तंत्रिका कोशिकाओं को कम नुकसान पहुँचा था।
कोशिकीय स्तर पर गहराई से जांच करते हुए, टीम ने खोजा कि यह सुरक्षा वास्तव में कैसे काम करती है। अल्जाइमर वाले चूहों के मस्तिष्क में, माइटोकॉन्ड्रिया छोटे, बेकार टुकड़ों में टूट रहे थे, और कोशिकाएं हानिकारक ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस का उच्च स्तर पैदा कर रही थीं। इस क्षति ने STING नामक एक प्रोटीन से जुड़ी एक श्रृंखला अभिक्रिया (चेन रिएक्शन) को सक्रिय किया, जो एक अलार्म सिस्टम की तरह कार्य करता है। जब STING को लीक होते माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए द्वारा सक्रिय किया जाता है, तो यह कोशिका को नेक्रोपटोसिस की ओर ले जाने का संकेत देता है। अध्ययन में पाया गया कि PDE4D को कम करने से इस श्रृंखला अभिक्रिया को रोका जा सका। cAMP के स्तर को ऊंचा रखकर, एंजाइम अवरोध ने 'प्रोटीन काइनेज ए' (protein kinase A) नामक प्रोटीन को सक्रिय किया। इस प्रोटीन ने फिर दो महत्वपूर्ण कार्य किए: इसने माइटोकॉन्ड्रिया को टूटने से रोका और इसने 'मिटोफैगी' (mitophagy) नामक प्रक्रिया के माध्यम से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को साफ करने में मदद की।
शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में मौजूद तंत्रिका कोशिकाओं पर अल्जाइमर में पाए जाने वाले जहरीले प्रोटीनों की नकल करने वाले पदार्थ का उपयोग करके इन तंत्रों की पुष्टि की। जब उन्होंने PDE4D को रोकने के लिए एक दवा डाली, तो कोशिकाएं बहुत बेहतर तरीके से जीवित रहीं, उनके माइटोकॉन्ड्रिया साबुत रहे, और हानिकारक अलार्म संकेत शांत हो गए। यह सिद्ध करने के लिए कि यही मार्ग मुख्य कुंजी था, उन्होंने प्रोटीन काइनेज ए को रोकने या सफाई प्रक्रिया को रोकने के लिए अन्य दवाओं का उपयोग किया, जिससे लाभ तुरंत उलट गया। उन्होंने यह भी दिखाया कि STING अलार्म को सीधे सक्रिय करने से कोशिकाएं मर गईं, भले ही PDE4D को ब्लॉक कर दिया गया हो, जिससे पुष्टि हुई कि यह एंजाइम इस अलार्म सिस्टम को शांत रखकर काम करता है।
अध्ययन यह सुझाव देता है कि PDE4D को रोकने के लाभ केवल माइटोकॉन्ड्रिया की रक्षा करने तक ही सीमित नहीं हैं। उपचारित चूहों में जहरीले प्रोटीन जमाव का स्तर भी कम देखा गया और तंत्रिका कोशिकाओं को थामे रखने वाले संरचनात्मक प्रोटीनों को कम नुकसान पहुँचा। इसके अलावा, उपचार ने एक प्राकृतिक विकास कारक (ग्रोथ फैक्टर) के स्तर को बढ़ा दिया जो न्यूरॉन्स को जीवित रहने में मदद करता है। हालांकि यह शोध चूहों और सेल कल्चर में किया गया था, लेकिन ये निष्कर्ष एक सुसंगत जैविक कहानी की ओर संकेत करते हैं: एक प्रमुख रासायनिक संदेशवाहक के टूटने को रोककर, यह संभव है कि मस्तिष्क के पावर प्लांट को सुचारू रूप से चलाया जाए, कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करने वाले अलार्म संकेतों को रोका जाए, और याददाश्त को सुरक्षित रखा जाए। लेखक प्रस्ताव करते हैं कि PDE4D को लक्षित करना अल्जाइमर रोग की प्रगति को धीमा करने के लिए एक आशाजनक रणनीति हो सकती है, जो मस्तिष्क के सबसे महत्वपूर्ण कार्यों को भीतर से सुरक्षित रखने का एक तरीका प्रदान करती है।
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