Translational reprogramming drives chromosomal instability during tumorigenesis

कैंसर को अक्सर जीनोम की बीमारी के रूप में वर्णित किया जाता है, एक ऐसी स्थिति जहाँ कोशिका के भीतर के निर्देश अव्यवस्थित हो जाते हैं। इस अराजकता की एक केंद्रीय विशेषता क्रोमोसोमल अस्थिरता (chromosomal instability) है, एक ऐसी स्थिति जहाँ कोशिकाएं सही ढंग से विभाजित होने में विफल रहती हैं, और इस प्रक्रिया में पूरे गुणसूत्रों (chromosomes) को खो देती हैं या प्राप्त कर लेती हैं। यह अस्थिरता ट्यूमर के विकास को ईंधन देती है, जिससे वे बढ़ने, फैलने और उपचार का विरोध करने में सक्षम होते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि कोशिका विभाजन की मशीनरी में त्रुटियां इस अस्थिरता का एक प्राथमिक कारण हैं। हालाँकि, वह सटीक क्षण जब एक स्वस्थ कोशिका इस अराजक अवस्था में ढल जाती है, एक रहस्य बना हुआ है। विशेष रूप से, शोधकर्ता इस बात को समझने में संघर्ष कर रहे थे कि कैंसर के बहुत शुरुआती चरणों में, ट्यूमर के पूरी तरह से बनने से पहले, इन विभाजन संबंधी त्रुटियों को क्या ट्रिगर करता है। जबकि यह ज्ञात है कि कुछ जीन, जैसे कि कोशिका संकेतन (cell signaling) में शामिल जीन, कैंसर में अक्सर लुप्त हो जाते हैं, तो उस हानि और गुणसूत्रों के भौतिक टूटने के बीच की घटनाओं की श्रृंखला स्पष्ट नहीं थी।

पीटर मैककलम कैंसर सेंटर के शोधकर्ताओं और उनके सहयोगियों के एक नए अध्ययन ने इस श्रृंखला में एक आश्चर्यजनक कड़ी का खुलासा किया है। उन्होंने पाया कि एक विशिष्ट जीन, जिसे SMAD4 के रूप में जाना जाता है, जो पाचन तंत्र के कैंसर में आम है, का नुकसान न केवल कोशिका को विकास संकेतों प्राप्त करने से रोकता है। इसके बजाय, यह कोशिका के अपने आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने के तरीके को मौलिक रूप से बदल देता है। यह पुनर्गठन कोशिका को एक विशिष्ट प्रोटीन बनाने से रोकता है जो विभाजन के दौरान गुणसूत्रों को संरेखित (align) रखने के लिए आवश्यक है। इस प्रोटीन के बिना, कोशिका हर बार विभाजित होने पर गलतियाँ करने लगती है, जिससे वह जीनोमिक अराजकता पैदा होती है जो ट्यूमर के विकास को संचालित करती है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि केवल इस एक लापता प्रोटीन को बहाल करके, वे विभाजन की त्रुटियों को रोक सकते थे और पशु मॉडलों में कोशिकाओं को कैंसरकारी होने से रोक सकते थे।

यह जांच एसोफेगल एडेनोकार्सिनोमा (esophageal adenocarcinoma) पर ध्यान केंद्रित करते हुए शुरू हुई, जो भोजन नली के निचले हिस्से में विकसित होने वाला एक प्रकार का कैंसर है। यह रोग अक्सर बैरेट्स एसोफैगस (Barrett's esophagus) नामक एक पूर्व-कैंसर अवस्था से उत्पन्न होता है, जहाँ क्रोनिक एसिड रिफ्लक्स के कारण अन्नप्रणाली की परत बदल जाती है। इन प्रारंभिक चरणों में, कोशिकाएं अक्सर TP53 नामक जीन के कार्य को खो देती हैं, जो जीनोम के एक प्रसिद्ध संरक्षक के रूप में जाना जाता है। फिर भी, केवल TP53 को खोने से हमेशा उन्नत ट्यूमर में देखी जाने वाली व्यापक क्रोमोसोमल अस्थिरता नहीं होती है। शोधकर्ताओं ने देखा कि जब कोशिकाओं ने SMAD4 जीन को भी खो दिया, तो जीनोमिक अराजकता का स्तर नाटकीय रूप से बढ़ गया। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह एक सामान्य नियम है, उन्होंने पेट, अग्न्याशय और कोलन सहित विभिन्न जठरांत्र संबंधी (gastrointestinal) कैंसर वाले हजारों रोगियों के डेटा का विश्लेषण किया। डेटा ने एक सुसंगत पैटर्न की पुष्टि की: लुप्त SMAD4 कार्य वाले ट्यूमर में क्रोमोसोमल त्रुटियों की दर काफी अधिक थी, लेकिन केवल तभी जब TP53 जीन भी समझौतापूर्ण (compromised) था। इससे पता चला कि SMAD4 एक महत्वपूर्ण गेटकीपर के रूप में कार्य करता है, जो सुरक्षा उपायों के विफल होने पर भी अस्थिरता को रोकता है।

SMAD4 इस सुरक्षात्मक भूमिका को कैसे निभाता है, इसे समझने के लिए टीम ने मानव कोशिकाओं का उपयोग करते हुए प्रयोगशाला मॉडल का सहारा लिया जो बैरेट्स एसोफैगस के शुरुआती चरणों की नकल करती हैं। उन्होंने इन कोशिकाओं से SMAD4 जीन को हटाने के लिए एक सटीक जीन-एडिटिंग टूल का उपयोग किया, जिससे लैब में इस बीमारी का एक मॉडल तैयार हुआ। फिर उन्होंने घंटों तक सूक्ष्मदर्शी के नीचे इन कोशिकाओं को विभाजित होते हुए देखा। बिना SMAD4 वाली कोशिकाएं सामान्य कोशिकाओं की तुलना में तेज या धीमी गति से विभाजित नहीं हुईं, लेकिन उन्होंने बहुत अधिक गलतियाँ कीं। गुणसूत्र जिन्हें कोशिका के केंद्र में पूरी तरह से संरेखित होना चाहिए था, वे अलग हो गए, और कुछ साफ तौर पर अलग होने में विफल रहे, जिससे पुत्री कोशिकाओं (daughter cells) में छोटे, अतिरिक्त नाभिक (nuclei) पीछे रह गए। ये त्रुटियां क्रोमोसोमल अस्थिरता के भौतिक हस्ताक्षर हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि इन दोषपूर्ण कोशिकाओं के नाभिक बड़े और आकार में परिवर्तनशील हो गए, जो समय के साथ आनुवंशिक क्षति जमा करने वाली कोशिकाओं की एक पहचान है।

अगला कदम यह पता लगाना था कि कोशिकाएं ये गलतियाँ क्यों कर रही हैं। टीम को संदेह था कि समस्या स्वयं जीन में नहीं, बल्कि इस बात में हो सकती है कि कोशिका उनका उपयोग कैसे करती है। उन्होंने सामान्य कोशिकाओं बनाम SMAD4-विहीन कोशिकाओं में कुल आनुवंशिक निर्देशों (RNA) की तुलना की और पाया कि स्तर काफी हद तक समान थे। हालाँकि, जब उन्होंने देखा कि वास्तव में किन निर्देशों को पढ़ा जा रहा है और प्रोटीन में बदला जा रहा है, तो एक अलग तस्वीर सामने आई। SMAD4-विहीन कोशिकाओं ने अपनी आंतरिक फैक्ट्री को पुनर्गठित कर लिया था। वे छोटे, सरल प्रोटीन के उत्पादन को प्राथमिकता दे रहे थे जबकि लंबे, अधिक जटिल प्रोटीनों की काफी अनदेखी कर रहे थे। यह बदलाव एक अतिसक्रिय सिग्नलिंग पाथवे के कारण हुआ जिसे mTOR कहा जाता है, जो प्रोटीन उत्पादन के मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है। SMAD4 की अनुपस्थिति में, यह पाथवे अतिसक्रिय हो गया, जिससे कोशिका को कुछ विशिष्ट संदेशों पर ध्यान केंद्रित करने और अन्य को नजरअंदाज करने के लिए मजबूर किया गया।

उन संदेशों में से एक जिसे नजरअंदाज किया गया था, वह CDK11B नामक प्रोटीन के लिए था। यह प्रोटीन विभिन्न संस्करणों में मौजूद है, लेकिन एक विशिष्ट संस्करण, जिसे p58 आइसोफॉर्म के रूप में जाना जाता है, केवल कोशिका विभाजन के दौरान बनता है और गुणसूत्रों को सही ढंग से अलग करने के लिए आवश्यक है। शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि कोशिका में CDK11B बनाने के निर्देश अभी भी मौजूद थे, लेकिन प्रोटीन बनाने वाली मशीनरी उन निर्देशों को p58 संस्करण में अनुवादित करने में विफल हो रही थी। कोशिका प्रभावी रूप से अपने विभाजन की सबसे महत्वपूर्ण प्रक्रिया के मैनुअल को अनदेखा कर रही थी। यह कोई यादृच्छिक विफलता नहीं थी; CDK11B के निर्देश असामान्य रूप से लंबे और जटिल हैं, जो उन संदेशों की प्रोफाइल में फिट बैठते हैं जिन्हें पुनर्गठित कोशिका व्यवस्थित रूप से छोड़ रही थी।

यह साबित करने के लिए कि यही लापता प्रोटीन विभाजन की त्रुटियों का सीधा कारण था, शोधकर्ताओं ने एक 'रेस्क्यू एक्सपेरिमेंट' किया। उन्होंने SMAD4-विहीन कोशिकाओं को लिया, जो गलतियाँ करने के प्रति प्रवृत्त थीं, और कृत्रिम रूप से CDK11B के p58 संस्करण को बनाने के निर्देश वापस जोड़ दिए। परिणाम तत्काल और प्रभावशाली था। कोशिकाओं ने अचानक उन क्रोमोसोम त्रुटियों को करना बंद कर दिया जिनके लिए वे प्रवृत्त थीं। पिछड़ते हुए गुणसूत्र (lagging chromosomes) गायब हो गए, और कोशिकाएं स्पष्ट रूप से विभाजित हुईं। इसके अलावा, जब इन सुधारे गए कोशिकाओं को चूहों में इंजेक्ट किया गया, तो वे ट्यूमर बनाने में विफल रहीं। इसके विपरीत, बिना अतिरिक्त प्रोटीन वाली कोशिकाएं बड़े, आक्रामक ट्यूमर के रूप में विकसित हुईं। इसने पुष्टि की कि CDK11B-p58 की कमी ही वह विशिष्ट तंत्र था जिसके द्वारा SMAD4 की कमी ने कैंसर को जन्म दिया।

अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि यह प्रक्रिया ट्यूमर के विकास को कैसे तेज करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि SMAD4 को खोने और उन अन्य जीनों को अक्षम करने का संयोजन जो सामान्य रूप से प्रोटीन बनाने वाली मशीनरी को नियंत्रण में रखते हैं (जैसे कि PTEN या TSC2), चूहों में ट्यूमर को चार गुना तेजी से बनने का कारण बना। यह सुझाव देता है कि SMAD4 का प्रारंभिक नुकसान एक ऐसी नाजुक स्थिति पैदा करता है जहाँ कोशिकाएं किसी भी अतिरिक्त परिवर्तन के लिए उत्सुक होती है जो उन्हें जीवित रहने में मदद करे। अतिसक्रिय प्रोटीन उत्पादन मार्ग एक अस्थायी बढ़ावा प्रदान करता है, लेकिन यह जीनोमिक स्थिरता की कीमत पर आता है। समय के साथ, विभाजन की त्रुटियों का संचय कोशिकाओं को वे उत्परिवर्तन (mutations) प्राप्त करने की अनुमति देता है जिनकी उन्हें पूरी तरह से घातक बनने के लिए आवश्यकता होती है।

यह कार्य कैंसर की शुरुआत की समझ को बदल देता है। यह दिखाता है कि एक स्वस्थ कोशिका से कैंसरयुक्त कोशिका में संक्रमण केवल विकास के स्विच चालू या बंद करने का मामला नहीं है। यह कोशिका की अपने जटिल निर्देशों को सही ढंग से पढ़ने की क्षमता की विफलता भी है। SMAD4 की हानि एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को ट्रिगर करती है जो कोशिका के फोकस को बदल देती है, जिससे कोशिका सुरक्षित रूप से विभाजित होने के लिए आवश्यक उपकरणों को छोड़ देती है। प्रोटीन उत्पादन में इस विशिष्ट विफलता की पहचान करके, शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं में एक नई कमजोरी को उजागर किया है। यदि वैज्ञानिक इन महत्वपूर्ण प्रोटीनों के उत्पादन को बहाल करने, या उन्हें दबाने वाले अतिसक्रिय मार्गों को लक्षित करने के तरीके खोज सकते हैं, तो वे ट्यूमर के पूरी तरह से जमने से पहले ही उन्हें रोक सकते हैं। निष्कर्ष बताते हैं कि कुछ सबसे आक्रामक कैंसरों को रोकने की कुंजी केवल विकास को रोकने में नहीं, बल्कि यह सुनिश्चित करने में है कि कोशिका की आंतरिक फैक्ट्री सही समय पर सही पुर्जों का निर्माण करना जारी रखे।