Targeting an allosteric binding site in the citrate transporter NaCT (SLC13A5)
यह अध्ययन साइट्रेट ट्रांसपोर्टर NaCT (SLC13A5) के डाइमर इंटरफेस पर एक नवीन एलोस्टेरिक बाइंडिंग साइट की पहचान करता है और वर्चुअल स्क्रीनिंग एवं संरचनात्मक विश्लेषण के माध्यम से रासायनिक रूप से भिन्न लघु-अणु अवरोधकों की एक श्रृंखला की खोज करता है, जो चयापचय और तंत्रिका संबंधी रोगों के लिए चिकित्सीय मॉड्युलेटर्स विकसित करने हेतु एक नया आधार प्रदान करता है।
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मानव शरीर की कोशिकाओं के भीतर, नन्ही मशीनें लगातार उन्हें घेरने वाली सुरक्षात्मक बाधाओं के पार आवश्यक पोषक तत्वों को ले जाने के लिए काम करती रहती हैं। ऐसी ही एक मशीन एक प्रोटीन है जिसे NaCT कहा जाता है, जो साइट्रेट के लिए एक विशेष द्वारपाल (गेटकीपर) के रूप में कार्य करता है, जो ऊर्जा उत्पादन और वसा बनाने के लिए एक महत्वपूर्ण अणु है। एक स्वस्थ व्यक्ति में, यह द्वार सटीकता के साथ खुलता और बंद होता है, जिससे ठीक उतनी ही मात्रा साइट्रेट के गुजरने दी जाती जितनी आवश्यक हो। हालाँकि, जब यह प्रणाली खराब हो जाती है, तो इसके परिणाम गंभीर हो सकते हैं। यदि द्वार टूट गया है और बहुत अधिक साइट्रेट को जमा होने दे रहा है, तो यह नवजात शिशुओं में एक दुर्लभ और विनाशकारी मिर्गी को जन्म दे सकता है। इसके विपरीत, यदि द्वार बंद हो गया है या बहुत धीरे काम कर रहा है, तो यह फैटी लिवर रोग जैसे चयापचय विकारों (metabolic disorders) में योगदान दे सकता है। दशकों तक, इन समस्याओं को ठीक करने की कोशिश करने वाले वैज्ञानिकों ने द्वार के मुख्य प्रवेश द्वार पर अपने प्रयास केंद्रित किए हैं, जहाँ साइट्रेट स्वाभाविक रूप से प्रवेश करता है। उन्होंने ऐसे ड्रग्स डिजाइन किए हैं जो साइट्रेट की तरह दिखते हैं ताकि इस दरवाजे को जाम किया जा सके, लेकिन इस दृष्टिकोण की सीमाएँ हैं। क्योंकि ये ड्रग्स प्राकृतिक अणु की नकल करते हैं, इसलिए इन्हें नियंत्रित करना अक्सर कठिन होता है और ये शरीर में पाए जाने वाले विभिन्न प्रकार के द्वारों के बीच अंतर करने में संघर्ष कर सकते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस द्वार को प्रभावित करने का एक पूरी तरह से अलग तरीका खोज लिया है। मुख्य प्रवेश द्वार को रोकने के बजाय, उन्होंने मशीन के किनारे पर एक छिपे हुए स्थान को खोजा, जो एक छोटी सी पॉकेट (जेब) है और उस स्थान पर स्थित है जहाँ प्रोटीन की दो कॉपियाँ आपस में जुड़ती हैं। इस माध्यमिक स्थान को लक्षित करके, उन्होंने यौगिकों (compounds) के एक नए वर्ग की पहचान की जो मुख्य दरवाजे को छुए बिना द्वार की गतिविधि को कम कर सकते हैं। हाल ही में एक अध्ययन में विस्तृत यह खोज बताती है कि वैज्ञानिक अब अधिक सटीक और बहुमुखी दवाएं डिजाइन कर सकते हैं, जो टूटे हुए द्वारों के कारण होने वाली दुर्लभ मिर्गी और सुस्त द्वारों के कारण होने वाले सामान्य चयापचय रोगों के इलाज के लिए आशा प्रदान करती हैं। जबकि वर्तमान अध्ययन अवरोधकों (inhibitors) पर केंद्रित था, शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि भविष्य में टूटे हुए द्वारों के कार्य को बहाल करने के लिए समान रणनीतियों को संभावित रूप से अनुकूलित किया जा सकता है।
शोधकर्ताओं ने NaCT प्रोटीन का एक विस्तृत 3D मानचित्र देखकर अपनी खोज शुरू की, जिसे उन्नत इमेजिंग तकनीकों का उपयोग करके बनाया गया था जिसने अणुओं को उनके स्थान पर स्थिर कर दिया। कंप्यूटर सॉफ्टवेयर का उपयोग करते हुए, उन्होंने प्रोटीन की सतह को स्कैन किया ताकि कोई भी ऐसा कोना या दरार ढूंढी जा सके जहाँ ड्रग पकड़ बना सके। हालांकि मुख्य साइट्रेट प्रवेश द्वार अच्छी तरह से ज्ञात था, सॉफ्टवेयर ने एक पहले से अनदेखे पॉकेट को उजागर किया जो प्रोटीन इकाइयों के मिलन स्थल पर स्थित था। यह पॉकेट विशिष्ट रासायनिक विशेषताओं से सुसज्जित है जो इसे कुछ प्रकार के अणुओं के लिए आकर्षक बनाती है। टीम ने तर्क दिया कि यदि कोई ड्रग इस साइड पॉकेट से जुड़ सकता है, तो यह एक वेज (खूँटी) या क्लैंप की तरह कार्य कर सकता है, जिससे प्रोटीन की दो इकाइयों के बीच की अंतःक्रिया बदल जाएगी और बदले में, द्वार के खुलने और बंद होने की प्रक्रिया बदल जाएगी।
इस विचार का परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिकों ने लाखों संभावित ड्रग उम्मीदवारों को छानने के लिए एक शक्तिशाली कंप्यूटर प्रोग्राम का उपयोग किया। उन्होंने 3.5 मिलियन रासायनिक संरचनाओं के डेटाबेस को फ़िल्टर किया, यह देखते हुए कि कौन से अणु इस साइड पॉकेट में पूरी तरह फिट बैठेंगे और आसपास के प्रोटीन भागों के साथ मजबूत संबंध बनाएंगे। इस विशाल डिजिटल खोज से, उन्होंने सूची को सबसे आशाजनक 30 उम्मीदवारों तक सीमित कर दिया और वास्तविक दुनिया के परीक्षण के लिए उन्हें खरीदा। उन्होंने इन यौगिकों को एक प्रयोगशाला सेटअप में रखा जहाँ मानव कोशिकाओं को NaCT गेट बनाने के लिए इंजीनियर किया गया था। यह मापकर कि कोशिकाएं कितना साइट्रेट अवशोषित करती हैं, वे देख सके कि क्या नए यौगिक सफलतापूर्वक गेट को धीमा कर रहे हैं। परिणाम तत्काल और स्पष्ट थे: तीन यौगिकों ने सफलतापूर्वक कोशिकाओं में प्रवेश करने वाले साइट्रेट की मात्रा को कम कर दिया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि साइड पॉकेट वास्तव में एक व्यवहार्य लक्ष्य है।
इन शुरुआती सफलताओं से उत्साहित होकर, टीम ने अपने निष्कर्षों को परिष्कृत करने का निर्णय लिया। उन्होंने पहले दौर के सबसे प्रभावी यौगिक को लिया और उसके 26 थोड़े अलग संस्करण मंगवाए, रासायनिक संरचना में बदलाव करके यह देखा कि कौन से परिवर्तन ड्रग को अधिक शक्तिशाली बनाते हैं। 'स्ट्रक्चर-एक्टिविटी रिलेशनशिप' परीक्षण नामक इस प्रक्रिया ने खुलासा किया कि कुछ रासायनिक आकार दूसरों की तुलना में बहुत बेहतर काम करते हैं। विशेष रूप से, उन्होंने पाया कि अणु के एक तरफ अधिक तैलीय, जल-विकर्षक भागों को जोड़ने और दूसरी ओर एरोमैटिक रिंग्स को जोड़ने से ड्रग की पॉकेट से जुड़ने की क्षमता में काफी सुधार हुआ। इससे छह नए यौगिकों की पहचान हुई जो मूल हिट्स की तुलना में बहुत अधिक शक्तिशाली थे, जिनमें से कुछ 12.78 माइक्रोमोलर जैसी कम सांद्रता पर भी गेट को ब्लॉक करने में सक्षम थे। महत्वपूर्ण रूप से, इन नए यौगिकों ने कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुँचाया, जिससे पता चलता है कि वे आगे बढ़ने के लिए पर्याप्त सुरक्षित हैं।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये ड्रग्स वास्तव में उस विशिष्ट साइड पॉकेट पर काम कर रहे हैं जिसकी उन्होंने पहचान की थी, शोधकर्ताओं ने अपने निष्कर्षों को जेनेटिक डेटा के एक विशाल संग्रह के साथ क्रॉस-रेफरेंस किया। उन्होंने NaCT जीन के हर संभावित म्यूटेशन के विस्तृत मानचित्र को देखा, जिससे यह पता चला कि प्रोटीन की संरचना में बदलाव उसके कार्य को कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने पाया कि प्रोटीन में एक विशिष्ट बिल्डिंग ब्लॉक, जिसे फेनिलएलनिन-362 कहा जाता है, एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। उनके कंप्यूटर मॉडल में, यह बिल्डिंग ब्लॉक ठीक वहीं स्थित था जहाँ नए ड्रग्स को बंधना चाहिए था। जेनेटिक डेटा ने पुष्टि की कि जब इस विशिष्ट बिल्डिंग ब्लॉक को बदला गया, तो कोशिकाएं ड्रग्स के प्रति बहुत कम संवेदनशील हो गईं। कंप्यूटर भविष्यवाणियों, रासायनिक परीक्षणों और जेनेटिक साक्ष्यों के बीच यह तालमेल दृढ़ता से सुझाव देता है कि ड्रग्स वास्तव में इच्छित साइड पॉकेट पर ही टिक रहे हैं और प्रोटीन के किसी अन्य यादृच्छिक स्थान पर नहीं।
इस कार्य का महत्व उस नए मार्ग में निहित है जो यह ड्रग विकास के लिए खोलता है। वर्षों से, NaCT गेट को रोकने का एकमात्र तरीका मुख्य प्रवेश द्वार पर साइट्रेट के साथ सीधे प्रतिस्पर्धा करना था, जो एक ऐसी रणनीति है जो रासायनिक रूप से प्रतिबंधात्मक है और अक्सर ऐसे ड्रग्स की ओर ले जाती है जो प्राकृतिक अणु के बहुत समान होते हैं। यह सिद्ध करके कि एक साइड पॉकेट मौजूद है और उसे लक्षित किया जा सकता है, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि वैज्ञानिक अब ऐसी दवाएं डिजाइन कर सकते हैं जो मौलिक रूप से भिन्न तरीके से काम करती हैं। ये नए यौगिक साइट्रेट की तरह नहीं दिखते; वे रासायनिक रूप से भिन्न हैं और एक ऐसे स्थान पर बंधते हैं जो बाहर से गेट की यांत्रिकी को नियंत्रित करता है। जबकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि यह पुष्टि करने के लिए कि ये ड्रग्स वास्तव में प्रोटीन से कैसे बंधते हैं और यह सुनिश्चित करने के लिए कि वे मानव शरीर के जटिल वातावरण में अच्छी तरह से काम करते हैं, और अधिक काम की आवश्यकता है, यह खोज भविष्य के उपचारों के लिए एक ठोस आधार प्रदान करती है। यह ऐसी दवाएं बनाने के लिए एक ब्लूप्रिंट प्रदान करता है जिन्हें एक दिन चयापचय रोग में अतिसक्रिय गेट को बंद करने के लिए, या संभावित रूप से, भविष्य में जेनेटिक मिर्गी में टूटे हुए गेट को खोलने के लिए तैयार किया जा सकता है, जो एक ही लचीली रणनीति के साथ दो बहुत अलग चिकित्सा समस्याओं का समाधान करता है।
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