The second extracellular loop gates Stachel-mediated activation of ADGRG6/GPR126
यह अध्ययन यह प्रकट करने के लिए कि एडहेसन GPCR ADGRG6/GPR126 का दूसरा बाह्यकोशिकीय लूप (ECL2), एक ट्यूनेबल इंट्रा-मॉलिक्यूलर गेट के रूप में कार्य करता है जो स्टेचेल-मध्यस्थ सक्रियण और G-प्रोटीन सिग्नलिंग को स्टेरिकली और एलोस्टेरिकली नियंत्रित करता है, क्रायो-ईएम संरचनाओं और कार्यात्मक परखों का उपयोग करता है।
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हमारी कोशिकाओं की सूक्ष्म दुनिया के भीतर, संचार ही सब कुछ है। कोशिकाओं को अपने पर्यावरण को महसूस करने और विकास, गति तथा मरम्मत के समन्वय के लिए एक-दूसरे से बात करने के लिए निरंतर प्रयास करना पड़ता है। ऐसा करने के लिए, वे अपनी बाहरी दीवारों में धंसी हुई प्रोटीनों के एक विशाल परिवार पर निर्भर करती हैं, जो एंटीना के रूप में कार्य करते हैं जो बाहर से संकेतों को पकड़ते हैं और उन्हें अंदर के निर्देशों में अनुवादित करते हैं। इन एंटीनाओं का एक प्रमुख समूह, जिसे एडहेसन जी प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर्स (adhesion G protein-coupled receptors) के रूप में जाना जाता है, विशेष रूप से दिलचस्प है क्योंकि यह कोशिकाओं को आपस में जुड़ने और भौतिक बलों, जैसे कि ऊतक के खिंचने के तनाव या बहते हुए तरल के दबाव को महसूस करने में मदद करता है। वर्षों से, वैज्ञानिक जानते थे कि इन रिसेप्टर्स में सक्रिय होने के लिए एक अनूठी आंतरिक प्रणाली होती है। उनके पास एक अंतर्निहित ट्रिगर होता है, एक छोटा पेप्टाइड अनुक्रम जो एक चाबी की तरह कार्य करता है, जो रिसेप्टर की गतिविधि को अनलॉक करने की प्रतीक्षा कर रहा होता है। हालाँकि, यह सटीक प्रक्रिया कि यह चाबी कैसे मुक्त होती है और रिसेप्टर कब सक्रिय होने का निर्णय लेता है, प्रोटीन की जटिल वास्तुकला के पीछे छिपी एक पहेली बनी हुई थी।
शारिटे – यूनिवर्सिटेटमेडज़िन बर्लिन और लीपज़िग यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस तंत्र में सीधे झाँक लिया है, जिससे नियंत्रण की एक आश्चर्यजनक नई परत का पता चला है। क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी नामक एक शक्तिशाली इमेजिंग तकनीक का उपयोग करके, जो प्रोटीनों को उनकी आकृति को परमाणु-स्तर के निकटता से पकड़ने के लिए बर्फ की एक पतली परत में जमा देती है, वैज्ञानिकों ने GPR126 नामक एक विशिष्ट मानव रिसेप्टर का परीक्षण किया। उन्होंने रिसेप्टर के उस संस्करण पर ध्यान केंद्रित किया जिसे कोशिका झिल्ली के भीतर स्थित हिस्से को अलग करने के लिए क्लीव्ड (cleaved), या काटा गया था। ऐसा करते हुए, उन्होंने पाया कि रिसेप्टर केवल अपने आंतरिक की (key) के अंदर डाले जाने की प्रतीक्षा नहीं करता है; बल्कि, इसकी निगरानी प्रोटीन का एक लचीला लूप करता है, जो एक द्वारपाल (gatekeeper) के रूप में कार्य करता है। यह लूप, जिसे दूसरा बाह्यकोशिकीय लूप (second extracellular loop) कहा जाता है, आंतरिक चाबी को रिसेप्टर के मुख्य भाग के साथ जुड़ने से भौतिक रूप से रोकता है, जिससे सही क्षण तक सिग्नल को प्रभावी रूप से बंद रखा जाता है।
शोधकर्ताओं ने रिसेप्टर को दो अलग-अलग अवस्थाओं में कैप्चर किया, जो इसकी गतिशील प्रकृति की एक दुर्लभ झलक प्रदान करता है। पहली अवस्था में, जो उनके द्वारा देखे गए नमूनों के तीन-चौथाई हिस्से का प्रतिनिधित्व करती थी, द्वारपाल लूप रिसेप्टर के कोर के भीतर गहराई से मुड़ा हुआ था, जो ठीक उसी स्थान पर कब्जा किए हुए था जहाँ आंतरिक चाबी को फिट होना चाहिए। इस विन्यास में, आंतरिक चाबी विस्थापित थी और रिसेप्टर को सक्रिय नहीं कर सकती थी, फिर भी प्रोटीन एक सिग्नलिंग अणु से बंधा हुआ था, जो यह सुझाव देता है कि यह एक सक्रिय-जैसी अवस्था के लिए तैयार था। दूसरी अवस्था में, जो नमूनों के शेष एक-चौथai हिस्से का प्रतिनिधित्व करती थी, द्वार एक तरफ हट गया था, जिससे आंतरिक चाबी को अपने बाइंडिंग पॉकेट में बैठने की अनुमति मिली। इस दूसरे ढांचे ने चाबी के एक विशिष्ट ओरिएंटेशन को प्रकट किया जो पहले नहीं देखा गया था, जो पहले से ज्ञात मॉडलों से भिन्न था। महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि जिस अवस्था में द्वार बंद था, उसमें वह सामान्य रासायनिक सेतु (chemical bridge) जो अक्सर प्रोटीन के विभिन्न हिस्सों को जोड़ता है, गायब था, जो यह सुझाव देता है कि प्रोटीन की संरचना पहले की तुलना में अधिक तरल और अनुकूलनीय है।
यह पुष्टि करने के लिए कि क्या यह लूप वास्तव में द्वारपाल था, टीम ने प्रयोगों की एक श्रृंखला आयोजित की जहाँ उन्होंने लूप के भीतर विशिष्ट अमीनो एसिड को बदलने के लिए रिसेप्टर के जेनेटिक कोड में बदलाव किया। उन्होंने पाया कि जब उन्होंने इस लूप के केंद्रीय भाग को हटा दिया या इसके भीतर विशिष्ट बिल्डिंग ब्लॉक्स को बदल दिया, तो रिसेप्टर अतिसक्रिय हो गया, और बिना किसी बाहरी ट्रिगर के भी सिग्नल भेजने लगा। इसने पुष्टि की कि लूप सामान्यतः एक अवरोध के रूप में कार्य करता है, जो रिसेप्टर को नियंत्रण में रखता है। इसके विपरीत, जब उन्होंने लूप के अन्य हिस्सों को बदला जो इसकी संरचना के लिए महत्वपूर्ण थे, तो रिसेप्टर ने आंतरिक चाबी के प्रति प्रतिक्रिया करने की अपनी क्षमता पूरी तरह से खो दी, और "बंद" स्थिति में फंस गया। इन निष्कर्षों ने प्रदर्शित किया कि लूप स्वयं एक एक्टिवेटर के रूप में कार्य नहीं करता है, बल्कि एक ट्यूनेबल बाधा के रूप में कार्य करता है जो सक्रियण स्थल तक पहुंच को नियंत्रित करता है।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि यह तंत्र पूर्ण-लंबाई वाले रिसेप्टर (full-length receptor) में कैसे काम करता है, जिसमें वह बड़ा बाहरी हिस्सा शामिल है जो बाहरी दुनिया के साथ परस्पर क्रिया करता है। यहाँ, शोधकर्ताओं ने पाया कि लूप की भूमिका और भी सूक्ष्म है। जबकि यह अभी भी आंतरिक चाबी को नियंत्रित करता था, लूप में कुछ परिवर्तनों ने रिसेप्टर को यांत्रिक बलों, जैसे कि सेल कल्चर डिश के हिलने, या रिसेप्टर के सिरे पर एंटीबॉडी के जुड़ने के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील बना दिया। यह सुझाव देता है कि लूप एक मैकेनिकल लैच (mechanical latch) के रूप में कार्य करता है, जो रिसेप्टर को तब तक बंद रखता है जब तक कि कोई विशिष्ट भौतिक बल या बाहरी संकेत इसे खोलने के लिए नहीं खींचता, जिससे आंतरिक चाबी को संलग्न होने और कोशिका की प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने की अनुमति मिलती है। शोधकर्ता एक मॉडल प्रस्तावित करते हैं जहाँ रिसेप्टर को 'डबल चेक' की आवश्यकता होती है: आंतरिक चाबी को अपने छिपने के स्थान से मुक्त होना चाहिए, और द्वारपाल लूप को विस्थापित होना चाहिए, तभी सिग्नल पूरी तरह से प्रसारित हो सकता है।
ये खोजें हमारी इस समझ को नया आकार देती हैं कि ये कोशिकीय एंटीना कैसे कार्य करते हैं। एक साधारण ऑन-ऑफ स्विच के बजाय, रिसेप्टर एक परिष्कृत सुरक्षा तंत्र के साथ काम करता है जहाँ एक भौतिक द्वार इसके आंतरिक ट्रिगर के जुड़ाव को नियंत्रित करता है। यह अंतर्दृष्टि एक संरचनात्मक स्पष्टीकरण प्रदान करती है कि कैसे कोशिकाएं यांत्रिक तनाव और रासायनिक संकेतों के प्रति अपनी प्रतिक्रियाओं को सूक्ष्मता से ट्यून कर सकती हैं। इस प्रोटीन के उन विशिष्ट हिस्सों की पहचान करके जो इस द्वार के रूप में कार्य करते हैं, शोधकर्ताओं ने ऐसी दवाओं को डिजाइन करने की नई संभावनाओं के द्वार खोल दिए हैं जो या तो अत्यधिक सक्रिय सिग्नलिंग को रोकने के लिए द्वार को लॉक कर सकती हैं या उन बीमारियों में कार्य को बहाल करने के लिए इसे खोल सकती हैं जहाँ ये रिसेप्टर्स खराब तरीके से काम कर रहे हैं। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि इन प्रोटीनों की वास्तुकला स्थिर नहीं है, बल्कि जाँच और संतुलन की एक गतिशील प्रणाली है, जो यह सुनिश्चित करती है कि कोशिका केवल तभी प्रतिक्रिया दे जब स्थितियाँ बिल्कुल सही हों।
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