1H, 13C, and 15N chemical shift assignments of monomorphic Aβ1-40 at 100 kHz MAS in a diamond rotor
यह शोध पत्र डायमंड रोटर में उच्च-आवृत्ति (100 kHz) MAS NMR के माध्यम से प्राप्त मोनोमॉर्फिक Aβ1-40 फाइब्रिल्स के लिए व्यापक 1H, 13C, और 15N केमिकल शिफ्ट असाइनमेंट प्रस्तुत करता है, जो फाइब्रिल पॉलीमॉर्फ्स के लक्षण वर्णन और आणविक अंतःक्रियाओं को मैप करने के लिए एक महत्वपूर्ण अवशेष-स्तरीय संदर्भ के रूप में कार्य करते हैं।
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अल्जाइमर रोग एक विनाशकारी स्थिति है जो स्मृति और पहचान को मिटा देती है, जिससे दुनिया भर में लाखों लोग प्रभावित होते हैं। इस बीमारी के केंद्र में एमाइलॉइड-बीटा नामक एक छोटा प्रोटीन खंड होता है। सामान्य परिस्थितियों में, ये प्रोटीन मस्तिष्क कोशिकाओं के आसपास के तरल पदार्थ में हानिरहित रूप से तैरते रहते हैं। हालांकि, अल्जाइमर में, ये गलत तरीके से मुड़ जाते हैं और लंबी, कठोर रेशों (फाइब्रिल्स) के रूप में आपस में जुड़ जाते हैं। ये फाइब्रिल्स उन प्लाक का संचय करते हैं जो इस बीमारी की मुख्य पहचान हैं। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ये प्लाक मौजूद हैं, यह समझना कि ये प्रोटीन वास्तव में एक साथ कैसे जुड़ते हैं, कठिन रहा है। प्रोटीन कई अलग-अलग तरीकों से खुद को व्यवस्थित कर सकते हैं, ठीक वैसे ही जैसे बिल्डिंग ब्लॉक्स का एक सेट जिन्हें विभिन्न संरचनाओं में बनाया जा सकता है। यह विविधता, या बहुरूपता (पॉलीमॉर्फिज्म), एक निश्चित आकार को सटीक रूप से पहचानने में कठिनाई पैदा करती है, जो बदले में उन दवाओं को डिजाइन करने के प्रयासों को जटिल बना देती है जो इस प्रक्रिया को रोक सकें। इसे हल करने के लिए, शोधकर्ताओं को इन रेशों के परमाणुओं को अत्यधिक स्पष्टता के साथ देखने के तरीके की आवश्यकता है, जिससे यह मानचित्रित हो सके कि प्रत्येक हिस्सा अपने पड़ोसियों के संबंध में बिल्कुल कहाँ स्थित है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इन विशिष्ट एमाइलॉइड रेशों के एक विशेष संस्करण का एक उल्लेखनीय स्पष्ट मानचित्र प्रदान किया है। उन्होंने प्रोटीन के एक रूप पर ध्यान केंद्रित किया जिसे Aβ1-40 कहा जाता है, जो मस्तिष्क में पाया जाने वाला सबसे सामान्य प्रकार है। पिछले कार्य में, टीम ने प्रयोगशाला में इन रेशों का एक बहुत ही समान नमूना तैयार किया था, जिससे यह सुनिश्चित हुआ कि प्रत्येक रेशा बिल्कुल एक जैसा दिखे, जैसा कि प्रकृति में पाए जाने वाले अव्यवस्थित मिश्रणों में होता है। उन्होंने पहले 'न्यूक्लियर मैग्नेटिक रेजोनेंस' नामक तकनीक का उपयोग करके इस समान नमूने की परमाणु संरचना निर्धारित की थी, जो परमाणुओं की स्थिति का पता लगाने के लिए एक परिष्कृत स्कैनर की तरह कार्य करता है। हालांकि, उस पिछले मानचित्र में एक महत्वपूर्ण कड़ी गायब थी: हाइड्रोजन परमाणु। हाइड्रोजन इन प्रोटीनों में सबसे प्रचुर मात्रा में पाया जाने वाला परमाणु है और यह अपने परिवेश के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होता है, जो इसे अन्य अणुओं के साथ प्रोटीन की अंतःक्रिया का एक उत्कृष्ट संकेतक बनाता है। चुनौती यह थी कि हाइड्रोजन परमाणु इतने असंख्य और एक-दूसरे के इतने करीब होते हैं कि वे आमतौर पर संकेत को धुंधला कर देते हैं, जिससे उन्हें एक ठोस रेशे में स्पष्ट रूप से देखना असंभव हो जाता है।
इस धुंधलेपन को दूर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक ऐसी विधि का उपयोग किया जो नमूने को अविश्वसनीय गति से घुमाती है। उन्होंने आधे मिलीग्राम से भी कम वजन वाले प्रोटीन रेशों की एक सूक्ष्म मात्रा को हीरे के एक एकल क्रिस्टल से बने रोटर में पैक किया। यह हीरा रोटर केवल 0.7 मिलीमीटर चौड़ा है, जो लगभग एक मानव बाल की मोटाई के बराबर है। इस छोटे से हीरे के कंटेनर को 1,00,000 चक्कर प्रति सेकंड की गति से घुमाकर, शोधकर्ता हाइड्रोजन परमाणुओं के बीच के भ्रमित करने वाले अंतर्संबंधों को औसत (एवरेज आउट) करने में सक्षम हुए। इस उच्च-गति स्पिनिंग ने, एक शक्तिशाली चुंबकीय क्षेत्र के साथ मिलकर, उन्हें पहली बार इस विशिष्ट प्रकार के रेशे में हाइड्रोजन परमाणुओं को स्पष्ट रूप से देखने की अनुमति दी। इस सेटअप का उपयोग करते हुए, उन्होंने प्रयोगों की एक श्रृंखला दर्ज की जिसने प्रोटीन श्रृंखला के भीतर हाइड्रोजन परमाणुओं और कार्बन एवं नाइट्रोजन परमाणुओं के बीच के संबंधों को रेखांकित किया।
इसका परिणाम फाइबर के कठोर कोर (जो प्रोटीन के 15वें से 40वें बिल्डिंग ब्लॉक तक फैला है) में लगभग प्रत्येक हाइड्रोजन परमाणु के रासायनिक बदलावों (केमिकल शिफ्ट्स) का एक विस्तृत, अवशेष-स्तरीय असाइनमेंट है। उन्होंने 123 विशिष्ट हाइड्रोजन संकेतों को सफलतापूर्वक पहचाना, जो फाइबर के स्थिर, केंद्रीय भाग का लगभग 90 प्रतिशत हिस्सा कवर करते हैं। वे प्रोटीन की शुरुआत में स्थित लचीली पूंछ (फ्लेक्सिबल टेल) से सोलह संकेतों को देखने में भी सफल रहे, जो एक ऐसा क्षेत्र था जिसे पहले इसलिए देखना कठिन था क्योंकि यह बहुत अधिक हिलता-डुलता है जिससे पुराने तरीके इसे पकड़ नहीं पाते। हाइड्रोजन की स्थिति खोजने के अलावा, नए डेटा ने उन्हें कार्बन और नाइट्रोजन के कई संकेतों को खोजने में भी मदद की जो उनके पिछले मानचित्रों में गायब थे, विशेष रूप से सुगंधित पार्श्व श्रृंखलाओं (एरोमैटिक साइड चेन्स) और गतिशील एन-टर्मिनल सेगमेंट में। टीम ने प्रोटीन के पड़ोसी हिस्सों के परमाणुओं के बीच विशिष्ट संपर्कों की भी पहचान की, जिससे पुष्टि हुई कि नया मानचित्र उनके द्वारा पहले निर्धारित संरचना के साथ पूरी तरह से मेल खाता है।
यह कार्य केवल छूटी हुई बारीकियों को भरने से कहीं अधिक है; यह वैज्ञानिक समुदाय के लिए एक सटीक संदर्भ बिंदु स्थापित करता है। क्योंकि रेशे समान हैं और माप इतने विस्तृत हैं, अन्य शोधकर्ता अब इस मानचित्र का उपयोग अपने स्वयं के नमूनों की तुलना करने के लिए एक मानक के रूप में कर सकते हैं। यदि कोई अन्य लैब थोड़े अलग परिस्थितियों में रेशे विकसित करती है, तो वे यह देखने के लिए अपने परिणामों की जांच इस संदर्भ के विरुद्ध कर सकती हैं कि क्या संरचना बदल गई है। इसके अलावा, हाइड्रोजन परमाणुओं का यह उच्च-रिज़ॉल्यूशन मानचित्र यह अध्ययन करने के लिए एक संवेदनशील उपकरण प्रदान करता है कि अन्य अणु, जैसे कि एंटीबॉडी या संभावित दवाएं, फाइबर से कैसे जुड़ते हैं। चूंकि हाइड्रोजन परमाणु अपने परिवेश के प्रति बहुत संवेदनशील होते हैं, इसलिए किसी भी बाइंडिंग अणु के कारण होने वाला कोई भी परिवर्तन डेटा में तुरंत दिखाई देगा। इन एमाइलॉइड रेशों का यह स्पष्ट, अवशेष-दर-अवशेष दृश्य प्रदान करके, शोधकर्ताओं ने इस क्षेत्र को यह समझने के लिए एक ठोस आधार दिया है कि ये संरचनाएं कैसे बनती हैं और उन्हें अल्जाइमर के इलाज के लिए कैसे लक्षित किया जा सकता है।
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