PAGR1 attenuates hypoxia-induced cardiomyocyte injury
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि PAGR1, PPARα/CPT1B-मध्यस्थ फैटी एसिड ऑक्सीकरण मार्ग के नियमन के माध्यम से ऑक्सीडेटिव तनाव और लिपिड संचय को कम करके, हाइपोक्सिया-प्रेरित कार्डियोमायोसाइट क्षति से रक्षा करता है और मायोकार्डियल इन्फेक्शन के बाद कार्डियक फंक्शन में सुधार करता है।
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मानव हृदय एक अथक इंजन है, जो शरीर में रक्त के प्रवाह को बनाए रखने के लिए दिन में लगभग एक लाख बार धड़कता है। इस लय को बनाए रखने के लिए, हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं को ऊर्जा की एक निरंतर, विशाल आपूर्ति की आवश्यकता होती है। एक कार के विपरीत जो केवल एक ही प्रकार के ईंधन पर चल सकती है, वयस्क हृदय लचीला होता है, लेकिन यह शक्ति के लिए वसा अम्लों (फैटी एसिड्स) पर बहुत अधिक निर्भर करता है। इन वसाओं को ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया नामक सूक्ष्म कोशिकीय कारखानों के भीतर तोड़ा जाता है। हालाँकि, जब दिल का दौरा पड़ता है, तो एक रुकावट रक्त की आपूर्ति को काट देती है, जिससे मांसपेशियों को ऑक्सीजन से वंचित कर दिया जाता है। ऑक्सीजन की इस कमी को, जिसे हाइपोक्सिया कहा जाता है, हृदय की कोशिकाएं एक हताश अवस्था में चली जाती हैं। वे हानिकारक अपशिष्ट उत्पाद बनाने लगती हैं, उनकी आंतरिक संरचनाएं विफल होने लगती हैं, और कोशिकाएं मर सकती हैं। यह समझना कि कोशिकाएं ऑक्सीजन की कमी के प्रति वास्तव में कैसे प्रतिक्रिया करती हैं, और कौन से आणविक स्विच उन्हें बचा सकते हैं, हृदय रोग के उपचार में एक महत्वपूर्ण कड़ी है।
हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट प्रोटीन, PAGR1 की जांच की ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह ऑक्सीजन की कमी वाली स्थितियों के दौरान हृदय कोशिकाओं की रक्षा करने में भूमिका निभाता है। PAGR1 एक ऐसा अणु है जो यह नियंत्रित करने में मदद करता है कि जीन कैसे चालू या बंद होते हैं, और हालांकि यह पहले से ही ज्ञात था कि यह वसा कोशिकाओं के विकास और मांसपेशियों द्वारा चीनी के प्रबंधन को प्रभावित करता है, हृदय में इसका कार्य एक रहस्य बना हुआ था। टीम ने, प्रयोगशाला में मानव हृदय कोशिकाओं के साथ काम करते हुए, कम ऑक्सीजन वाली स्थितियों की नकल करने के लिए एक नियंत्रित वातावरण बनाया। उन्होंने पाया कि जब हृदय कोशिकाओं को इस तनाव के संपर्क में लाया गया, तो PAGR1 का स्तर स्वाभाविक रूप से गिर गया। यह गिरावट कोशिकाओं के भीतर जहरीले अपशिष्ट उत्पादों में वृद्धि, उनके आनुवंशिक पदार्थ को नुकसान, और कोशिका मृत्यु की उच्च दर के साथ जुड़ी हुई थी।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या PAGR1 वास्तव में कोशिकाओं को जीवित रहने में मदद कर रहा था, वैज्ञानिकों ने सीधे प्रोटीन के स्तर में हेरफेर किया। जब उन्होंने कोशिकाओं में PAGR1 की मात्रा को कम किया, तो कम ऑक्सीजन से होने वाला नुकसान बहुत बढ़ गया; कोशिकाओं ने अधिक जहरीला कचरा पैदा किया और वे तेजी से मरने लगीं। इसके विपरीत, जब उन्होंने कोशिकाओं को अतिरिक्त PAGR1 बनाने के लिए मजबूर किया, तो कोशिकाएं कहीं अधिक लचीली रहीं। प्रोटीन की अधिकता ने जहरीले कचरे के स्तर को कम रखा, आनुवंशिक पदार्थ को क्षति से बचाया, और मरने वाली कोशिकाओं की संख्या को काफी कम कर दिया। शोधकर्ताओं ने कोशिका के ऊर्जा तंत्रों में गहराई से देखा और पाया कि PAG agar PAGR1 वसा जलाने की प्रक्रिया से निकटता से जुड़ा हुआ है। विशेष रूप से, इसने एक मास्टर रेगुलेटर जिसे PPARα कहा जाता है, और एक परिवहन प्रोटीन CPT1B के कार्य को प्रभावित किया, जो दोनों ऊर्जा के लिए जलाने हेतु माइटोकॉन्ड्रिया में फैटी एसिड को ले जाने के लिए आवश्यक हैं। जब PAGR1 का स्तर कम था, तो वसा जलाने की क्षमता घट गई, और कोशिकाओं के भीतर वसा की बूंदें जमा होने लगीं, जो चयापचय संकट का संकेत है। जब PAGR1 का स्तर उच्च था, तो वसा जलाने वाली मशीनरी सक्रिय रही, और कोशिकाएं अधिक स्वच्छ और स्वस्थ रहीं।
यह पुष्टि करने के लिए कि क्या यह वसा जलाने वाला मार्ग ही सुरक्षा की कुंजी था, टीम ने एक रासायनिक अवरोधक (ब्लॉकर) का उपयोग किया ताकि PPARα रेगुलेटर के कार्य को रोका जा सके। यहाँ तक कि जब कोशिकाओं में अतिरिक्त PAGR1 था, तब भी इस रेगुलेटर को रोकने से लाभ समाप्त हो गया। कोशिकाएं प्रभावी ढंग से वसा जलाने में असमर्थ रहीं, वसा की बूंदें जमा होने लगीं, और ऑक्सीजन की कमी के विरुद्ध सुरक्षा गायब हो गई। इस प्रयोग ने सुझाव दिया कि PAGR1 अकेला कार्य नहीं करता है बल्कि यह वसा जलाने वाली प्रणाली को सुचारू रूप से चलाने के माध्यम से कार्य करता है, जो बदले में उस जहरीले संचय को रोकता है जो हृदय कोशिकाओं को मार देता है।
शोधकर्ताओं ने फिर प्रयोगशाला की डिश से आगे बढ़कर एक जीवित मॉडल का उपयोग किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या ये निष्कर्ष एक संपूर्ण जीव में भी सही हैं। उन्होंने दिल के दौरे के एक माउस मॉडल का उपयोग किया, जहाँ हृदय को क्षति पहुँचाने के लिए एक प्रमुख धमनी को स्थायी रूप से अवरुद्ध कर दिया गया था। इन चूहों में, उन्होंने PAGR1 जीन की अतिरिक्त प्रतियां सीधे हृदय ऊतक में पहुँचाने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया। एक महीने की अवधि के दौरान, जिन चूहों को अतिरिक्त PAGر PAGR1 प्राप्त हुआ, उन्होंने उन चूहों की तुलना में उल्लेखनीय सुधार दिखाया जिन्हें नहीं मिला था। उनके हृदय ने अधिक कुशलता से रक्त पंप किया, और उनके रक्त में एक रासायनिक मार्कर का स्तर, जो हृदय के तनाव को दर्शाता है, काफी कम था। जब शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे हृदय के ऊतकों का परीक्षण किया, तो अतिरिक्त PAGR1 वाले हृदय बहुत स्वस्थ दिखे; उनके मांसपेशी फाइबर अधिक व्यवस्थित थे, और वहां निशान ऊतक (स्कार टिश्यू) और कोलेजन का संचय बहुत कम था, जो स्थायी क्षति और कठोरता के संकेत हैं।
यह कार्य सुझाव देता है कि PAGR1 दिल के दौरे के संकट के दौरान हृदय कोशिकाओं के लिए एक संरक्षक के रूप में कार्य करता है। ऊर्जा के लिए वसा को संसाधित करने की कोशिका की क्षमता को बनाए रखकर, यह जहरीले संचय को रोकता है जो कोशिका मृत्यु और दीर्घकालिक स्कारिंग (निशान) की ओर ले जाता है। हालांकि यह अध्ययन अभी तक यह सिद्ध नहीं करता है कि मनुष्यों में PAGR1 को बढ़ाना दिल के दौरे का इलाज करेगा, लेकिन यह एक विशिष्ट आणविक मार्ग की पहचान करता है जिसे भविष्य के उपचारों के लिए लक्षित किया जा सकता है। ये निष्कर्ष इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि हृदय के चयापचय इंजन को सुचारू रूप से चलाना उतना ही महत्वपूर्ण है जितना कि रक्त के प्रवाह को बनाए रखना, जो ऑक्सीजन कम होने पर हृदय की रक्षा करने के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है।
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