miR-195-3p alleviates atherosclerosis by regulating VSMC functions through JNK2/NF-κB pathway
यह अध्ययन दर्शाता है कि miR-195-3p सीधे JNK2 को लक्षित करके NF-κB सूजन संबंधी कैस्केड (inflammatory cascade) को बाधित करता है, जिससे एथेरोस्क्लेरोसिस कम होता है, और इस प्रकार रोग संबंधी संवहनी चिकनी पेशी कोशिका (vascular smooth muscle cell) के डिसफंक्शन को दबाता है और प्लाक के भार को कम करता है।
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मानव शरीर पाइपों का एक विशाल नेटवर्क है, जो शरीर के हर कोने तक जीवन रक्षक रक्त पहुँचाता है। जब ये पाइप वसायुक्त जमाव के कारण अवरुद्ध हो जाते हैं, जिसे एथेरोस्क्लेरोसिस (atherosclerosis) के रूप में जाना जाता है, तो दिल का दौरा या स्ट्रोक का जोखिम नाटकीय रूप रूप से बढ़ जाता है। यह रुकावट केवल वसा के निष्क्रिय जमाव के रूप में नहीं है; यह रक्त वाहिकाओं की दीवारों को रेखांकित करने वाली कोशिकाओं द्वारा संचालित एक सक्रिय, अराजक प्रक्रिया है। इनमें से, संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाएं (vascular smooth muscle cells) धमनियों के संरचनात्मक ढांचे के रूप में कार्य करती हैं। एक स्वस्थ अवस्था में, ये कोशिकाएं शांत और संकुचनशील होती हैं, जो वाहिका को खुला रखती हैं और उसका आकार बनाए रखती हैं। हालांकि, उच्च वसा या सूजन के संपर्क में आने पर, वे एक खतरनाक परिवर्तन से गुजरती हैं। वे अपनी स्थिरता खो देती हैं, तेजी से विभाजित होने लगती हैं, गलत क्षेत्रों में प्रवास करने लगती हैं, और ऐसे रसायन स्रावित करती हैं जो आगे की सूजन को बढ़ावा देते हैं। एक स्थिर संरक्षक से एक अराजक निर्माता में यह बदलाव धमनी के प्लाक (plaque) के विकास के पीछे का प्राथमिक इंजन है। इस परिवर्तन को रोकने या यहाँ तक कि इसे उलटने का तरीका समझना, हृदय रोग को रोकने की कोशिश कर रहे शोधकर्ताओं का एक केंद्रीय लक्ष्य है।
वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि माइक्रोआरएनए (microRNA) जैसे सूक्ष्म अणु कोशिकाओं के भीतर 'मास्टर स्विच' के रूप में कार्य करते हैं, जो व्यवहार को नियंत्रित करने के लिए अन्य जीन को चालू या बंद करते हैं। एक विशिष्ट अणु, miR-195-3p, के बारे में संदेह था कि हृदय में इसकी एक सुरक्षात्मक भूमिका है, लेकिन चिकनी पेशी कोशिकाओं के भीतर इसका सटीक कार्य एक रहस्य बना हुआ था। शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस पहेली को सुलझाने के लिए हाथ मिलाया, और यह जांचा कि क्या यह सूक्ष्म अणु धमनियों में होने वाले खतरनाक परिवर्तनों पर एक ब्रेक के रूप में कार्य कर सकता है। उन्होंने वास्तविक दुनिया के साक्ष्य देखना शुरू किया, कोरोनरी आर्टरी डिजीज वाले रोगियों के रक्त में और उच्च वसा वाले आहार पर रखे गए चूहों की धमनियों में miR-195-3p के स्तर को मापा। दोनों ही मामलों में, सुरक्षात्मक अणु बड़ी मात्रा में अनुपस्थित था, जिससे पता चलता है कि इसकी अनुपस्थिति बीमारी से जुड़ी हो सकती है।
यह देखने के लिए कि इस अणु की उपस्थिति में क्या होता है, शोधकर्ताओं ने मानव चिकनी पेशी कोशिकाओं के प्रयोगशाला कल्चर का सहारा लिया। उन्होंने इन कोशिकाओं में अतिरिक्त miR-195-3p डाला और देखा कि क्या बदलता है। परिणाम चौंकाने वाले थे। जिन कोशिकाओं को अतिरिक्त अणु प्राप्त हुआ, उन्होंने तेजी से विभाजित होना और इधर-उधर घूमना बंद कर दिया। रोग में देखे जाने वाले अराजक, सिंथेटिक निर्माताओं के बजाय, उन्होंने अपनी शांत, संकुचनशील पहचान बनाए रखी। उन्होंने उन भड़काऊ रसायनों को भी छोड़ना बंद कर दिया जो आमतौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं और रुकावट को बदतर बनाते हैं। इसके विपरीत, जब शोधकर्ताओं ने इस अणु को बाधित किया, तो कोशिकाएं आक्रामक व्यवहार करने लगीं, विभाजित होने और प्रवास करने लगीं जैसे कि वे रोगग्रस्त अवस्था में हों। इसने पुष्टि की कि miR-195-3p एक शक्तिशाली नियामक है जो इन कोशिकाओं को एक स्वस्थ, स्थिर अवस्था में रखता है।
टीम ने यह भी पूछा कि यह सूक्ष्म अणु इतना गहरा प्रभाव कैसे डालता है। उन्होंने कोशिका के भीतर उस विशिष्ट लक्ष्य की खोज की जिससे miR-195-3p जुड़ता है, ठीक वैसे ही जैसे एक ताले में चाबी फिट होती है। उन्होंने JNK2 नामक प्रोटीन की पहचान की जो सीधा लक्ष्य है। स्वस्थ कोशिकाओं में, miR-195-3p JNK2 बनाने के निर्देशों से जुड़ जाता है और प्रोटीन के उत्पादन को रोकता है। जब miR-195-3p गायब होता है, तो JNK2 का स्तर बढ़ जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि JNK2 का उच्च स्तर एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को सक्रिय करता है जो कोशिका की शिथिलता की ओर ले जाती है। विशेष रूप रूप से, JNK2 एक अन्य मार्ग को सक्रिय करता है जिसे NF-κB के रूप में जाना जाता है, जो सूजन का एक प्रमुख चालक है और खतरनाक सिंथेटिक अवस्था की ओर स्विच करता है। JNK2 को रोककर, miR-195-3p प्रभावी रूप से उस संकेत को काट देता है जो कोशिकाओं को अस्थिर और सूजन युक्त बनने के लिए कहता है।
यह साबित करने के लिए कि यह तंत्र एक जीवित जीव में कैसे काम करता है, शोधकर्ताओं ने उच्च वसा वाले आहार से हृदय रोग उत्पन्न करने वाले चूहों के रक्तप्रवाह में सीधे miR-195-3p अणु को पहुँचाने के लिए एक सुरक्षित वायरल वेक्टर का उपयोग किया। बीस सप्ताह की अवधि में, उपचार प्राप्त करने वाले चूहों की धमनियों में वसायुक्त प्लाक, उपचार न पाने वाले चूहों की तुलना में काफी छोटे विकसित हुए। उपचार ने हानिकारक JNK2 प्रोटीन और सूजन संबंधी NF-κB सिग्नल के स्तर को सफलतापूर्वक कम कर दिया। इसने चिकनी पेशी कोशिकाओं के संतुलन को भी बहाल किया, जिससे उन्हें उनके स्थिर, संकुचनशील रूप में लौटने में मदद मिली। उपचारित चूहों के रक्त में सूजन के मार्कर भी कम स्तर पर दिखे, जो प्रयोगशाला कोशिकाओं में देखे गए परिवर्तनों को दर्शाते हैं।
यह कार्य एक जटिल जैविक पहेली के कई टुकड़ों को जोड़ता है। यह दिखाता है कि miR-195-3p की अनुपस्थिति में एक विशिष्ट प्रोटीन, JNK2, अनियंत्रित रूप से बढ़ जाता है, जो बदले में एक शक्तिशाली सूजन संबंधी स्विच को चालू कर देता है जो धमनी को अवरुद्ध करने वाली बीमारी को चलाता है। miR-195-3p को बहाल करके, शोधकर्ता इस पूरी प्रक्रिया को बंद करने में सक्षम रहे, जिससे रक्त वाहिकाओं को क्षति से बचाया जा सका। हालांकि यह अध्ययन कोशिकाओं और चूहों पर किया गया था, और यह देखने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है कि क्या यही दृष्टिकोण मनुष्यों में भी काम करता है, फिर भी यह धमनियों के स्वस्थ रहने के तरीके को समझने के लिए एक स्पष्ट नया मार्ग प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि इस विशिष्ट अणु को बढ़ाने के लिए डिज़ाइन किए गए उपचार भविष्य में उन धमनी अवरोधों को रोकने या इलाज करने में मदद कर सकते हैं जो दिल के दौरे और स्ट्रोक का कारण बनते हैं।
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