Chromatin accessibility remodeling coordinates blood-brain barrier maturation during zebrafish cerebrovascular development
यह अध्ययन एक सेरेब्रोवास्कुलर-विशिष्ट ट्रांसजेनिक ज़ेब्राफिश मॉडल स्थापित करता है ताकि एक टेम्पोरल मल्टी-ओमिक एटलस बनाया जा सके जो यह प्रदर्शित करता है कि क्रोमैटिन एक्सेसिबिलिटी रिमॉडलिंग, जो एक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर स्विच और समन्वित DNMT डाउनरेगुलेशन द्वारा लक्षित है, एंजियोजेनेसिस से ब्लड-ब्रेन बैरियर परिपक्वता के संक्रमण को संचालित करती है।
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मस्तिष्क के भीतर, रक्त वाहिकाओं का एक नाजुक नेटवर्क एक जीवन रेखा और एक किले, दोनों के रूप में कार्य करता है। ये वाहिकाएं उन अरबों कोशिकाओं को ऑक्सीजन और पोषक तत्व पहुंचाती हैं जो हमें सोचने और हिलने-डुलने में मदद करती हैं, लेकिन वे एक अत्यधिक चयनात्मक दीवार भी बनाती हैं जिसे रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) कहा जाता है। यह अवरोध इसलिए आवश्यक है क्योंकि यह हानिकारक पदार्थों को मस्तिष्क से बाहर रखता है जबकि आवश्यक पदार्थों को अंदर आने देता है। इस प्रणाली के काम करने के लिए, रक्त वाहिकाओं को एक गहन परिवर्तन से गुजरना पड़ता है। वे खुले, रिसाव वाले चैनलों के रूप में शुरू होती हैं जिन्हें तेजी से बढ़ने और फैलने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जिसे एंजियोजेनेसिस (angiogenesis) नामक चरण कहा जाता है। बाद में, उन्हें उस विकास मोड को बंद करना होगा, अपनी दीवारों को कसकर सील करना होगा, और उस स्थिर, सुरक्षात्मक अवरोध का रूप लेना होगा जिस पर हम भरोसा करते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से उन रासायनिक संकेतों को समझते आए हैं जो इस परिवर्तन को संचालित करते हैं, लेकिन कोशिकाओं के अपने आनुवंशिक पदार्थ (जेनेटिक मटेरियल) के भीतर लिखे गए गहरे निर्देशों ने रहस्य बना हुआ था। विशेष रूप से, कोई नहीं जानता था कि कोशिकाओं की अपने स्वयं के डीएनए तक आंतरिक पहुंच को कैसे पुनर्गठित किया जाता है ताकि वे तीव्र निर्माण की अवस्था से स्थायी सुरक्षा की अवस्था में बदल सकें।
चोंगकिंग यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं के एक दल ने अब इस छिपे हुए परिदृश्य का मानचित्र तैयार किया है, जिससे यह पता चला है कि मस्तिष्क की रक्त वाहिकाएं परिपक्व होने के लिए अपने आनुवंशिक अनुमतियों को कैसे पुनर्गठित करती हैं। इसे करने के लिए, उन्हें पहले एक व्यावहारिक समस्या को हल करना पड़ा: मस्तिष्क की रक्त वाहिकाएं बहुत छोटी होती हैं और एक विकसित होते हुए मछली के शरीर में कई अन्य कोशिकाओं के साथ मिली होती हैं। मानक उपकरण मछली के बाकी शरीर की रक्त वाहिकाओं को एकत्र किए बिना केवल मस्तिष्क की वाहिकाओं को अलग नहीं कर सकते थे। टीम ने ज़ेब्राफिश की एक नई नस्ल बनाई जो केवल मस्तिष्क की रक्त वाहिकाओं में हरे रंग की चमक बिखेरती है, जबकि एक अलग मार्कर शरीर की सभी रक्त वाहिकाओं को लाल रंग से चमकाता है। उन कोशिकाओं को छांटकर जो हरे और लाल दोनों रंगों में चमक रही थीं, वे विकास के तीन विशिष्ट क्षणों पर मस्तिष्क की शुद्ध रक्त वाहिकाओं को एकत्र करने में सक्षम हुए: जब मछली एक दिन की थी, तीन दिन की थी, और सात दिन की थी।
इन शुद्ध नमूनों के साथ, शोधकर्ताओं ने दो प्रकार के गहन विश्लेषण किए। सबसे पहले, उन्होंने कोशिकाओं द्वारा उपयोग किए जा रहे सक्रिय निर्देशों को पढ़ा, जिससे यह पता चला कि कौन से जीन चालू या बंद किए गए थे। दूसरे, उन्होंने डीएनए की "खुलेपन" (openness) का मानचित्र बनाया। कल्पना कीजिए कि डीएनए किताबों का एक लंबी, कुंडलित लाइब्रेरी है; कुछ खंड बंद अलमारियों में बंद हैं, जबकि अन्य डेस्क पर खुले हैं, पढ़ने के लिए तैयार हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जैसे-जैसे रक्त वाहिकाएं परिपक्व हुईं, तीव्र विकास के निर्देशों वाले पुस्तकालय के खंडों को बंद कर दिया गया। वे जीन जो वाहिकाओं को अंकुरित होने और विस्तार करने का निर्देश देते हैं, जो सबसे छोटी मछली में खुले थे, पुरानी मछलियों में अप्राप्य हो गए। साथ ही, पुस्तकालय के वे खंड जिनमें कड़े सील और मजबूत दीवारें बनाने के निर्देश थे, अनलॉक कर दिए गए और पढ़ने के लिए उपलब्ध करा दिए गए।
यह बदलाव यादृच्छिक (random) नहीं था; यह एक सटीक कार्यक्रम का पालन करता था। अध्ययन ने दिखाया कि वाहिकाओं की रिसाव वाली, बढ़ती अवस्था के लिए जिम्मेदार जीन एक विशिष्ट सेट के जेनेटिक स्विचों के साथ थे जिन्होंने मछली के बढ़ने के साथ उन्हें बंद कर दिया। इसके विपरीत, अंतिम अवरोध बनाने के लिए आवश्यक जीन उनके जेनेटिक स्विच खुलने के साथ चालू हो गए। शोधकर्ताओं ने उन प्रोटीनों को भी देखा जो इन स्विचों की चाबियों के रूप में कार्य करते हैं। शुरुआती चरणों में, चाबियाँ प्रोटीन के एक परिवार की थीं जो विकास को प्रेरित करता है। जैसे-जैसे वाहिकाएं परिपक्व हुईं, इन चाबियों को प्रोटीन के एक अलग परिवार द्वारा बदल दिया गया जो अवरोध बनाए रखने में मदद करता है। यह सुझाव देता है कि कोशिकाएं अपने बदलते काम के अनुरूप अपनी जेनेटिक चाबियों को सक्रिय रूप से बदलती हैं।
टीम ने एंजाइमों के एक विशिष्ट समूह की भी जांच की जिन्हें डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ (DNA methyltransferases) के रूप में जाना जाता है, जो तालों की तरह कार्य करते हैं जो जीन को शांत कर सकते हैं। उन्होंने पाया कि इन एंजाइमों को बनाने के निर्देश जैसे-जैसे रक्त वाहिकाएं परिपcht हुईं, वैसे-वैसे कम होते गए, और इन एंजाइमों को नियंत्रित करने वाले जेनेटिक क्षेत्र भी कम सुलभ हो गए। इन एपिजेनेटिक परिवर्तनों के प्रति प्रणाली कैसे प्रतिक्रिया करती है, इसका परीक्षण करने के लिए, शोधकर्ताओं ने विकसित होती मछली को एक ऐसी दवा से उपचारित किया जो व्यापक रूप से इन एंजाइमों को ब्लॉक करती है। दवा से उपचारित मछली के मस्तिष्क की वाहिकाएं ठीक से विकसित नहीं हो पाईं; वाहिकाएं सही ढंग से अंकुरित नहीं हुईं, और कोशिकाएं उस तरह से विभाजित नहीं हुईं जैसा उन्हें होना चाहिए था। हालांकि, जब उन्होंने इन एंजाइमों के केवल एक विशिष्ट प्रकार को रोकने के लिए एक दवा का उपयोग किया, तो मछली सामान्य रूप से विकसित हुई। जबकि इन एंजाइमों की प्राकृतिक कमी परिपcht होने के साथ मेल खाती थी, शोधकर्ता इसे एक सहसंबद्ध एपिजेनोमिक विशेषता (correlated epigenomic feature) के रूप में वर्णित करते हैं, न कि इस बात के प्रत्यक्ष प्रमाण के रूप में कि स्वयं यह कमी प्रक्रिया को चलाती है। व्यापक व्यवधान से संकेत मिलता है कि प्रारंभिक विकासात्मक चरण एपिजेनेटिक परिवर्तनों के प्रति संवेदनशील है, लेकिन अध्ययन यह सिद्ध नहीं करता है कि इन एंजाइमों की विशिष्ट डाउनरेगुलेशन (downregulation) ही परिपcht होने का सीधा कारण है।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि रक्त-मस्तिष्क अवरोध का परिपcht होना एक समन्वित घटना है जहाँ कोशिकाएं अपने विकास कार्यक्रमों के दरवाजे सक्रिय रूप से बंद करती हैं और अपनी सुरक्षा कार्यक्रमों के दरवाजे खोलती हैं। यह परिवर्तन डीएनए की सुलभता के पुनर्निर्माण द्वारा संचालित होता है, यह सुनिश्चित करता है कि सही समय पर सही जीन उपलब्ध हों। जबकि शोधकर्ताओं ने इन विशिष्ट एंजाइमों की कमी और परिपcht होने की प्रक्रिया के बीच एक मजबूत संबंध पाया, वे इसे एक कारण-और-प्रभाव संबंध के बजाय एक सहसंबद्ध विशेषता के रूप में वर्णित करते हैं। यह कार्य इस बात का विस्तृत मानचित्र प्रदान करता है कि मस्तिष्क की सुरक्षात्मक दीवार अंदर से बाहर की ओर कैसे बनाई जाती है, जो इस महत्वपूर्ण प्रणाली के विकास और इसमें क्या गलत हो सकता है, इसे समझने के लिए एक नया संसाधन प्रदान करता है।
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