Cell-type-resolved mRNA 3′-end remodeling in Alzheimer’s disease
1,400 से अधिक मानव दाताओं के 3′-कैप्चर सिंगल-न्यूक्लियस आरएनए अनुक्रमण (RNA sequencing) डेटा का विश्लेषण करके, यह अध्ययन प्रकट करता है कि अल्जाइमर रोग की प्रगति कोशिका-प्रकार-विशिष्ट mRNA 3′-एंड रीमॉडलिंग को प्रेरित करती है, जो न्यूरॉन्स, ओलिगोडेंड्रोसाइट्स और प्रतिरक्षा कोशिकाओं में बढ़े हुए डिस्टल पॉलीएडेनिलेशन साइट उपयोग द्वारा विशेषता रखती है, जो एक महत्वपूर्ण रोगजनक आयाम है जिसे पारंपरिक जीन-स्तरीय विश्लेषणों द्वारा काफी हद तक अनदेखा किया गया है।
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मानव मस्तिष्क की प्रत्येक कोशिका के भीतर, आनुवंशिक निर्देश डीएनए (DNA) में संग्रहीत होते हैं, लेकिन ये निर्देश सीधे तौर पर नहीं पढ़े जाते हैं। इसके बजाय, कोशिका एक कार्यशील प्रति बनाती है जिसे मैसेंजर आरएनए (messenger RNA) कहा जाता है, जो प्रोटीन बनाने वाली मशीनरी तक ब्लूप्रिंट ले जाता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि इस प्रक्रिया का सबसे महत्वपूर्ण हिस्सा केवल यह गिनना था कि एक जीन की कितनी प्रतियां बनाई गईं। यदि कोई जीन सक्रिय था, तो अधिक प्रतियां बनाई जाती थीं; यदि वह बंद था, तो कम प्रतियां दिखाई देती थीं। इस दृष्टिकोण ने आनुवंशिक संदेश को एक स्थिर 'वॉल्यूम नॉब' की तरह माना, जहाँ केवल संकेत की तीव्रता ही मायने रखती थी। हालाँकि, जटिलता की एक गहरी परत मौजूद है। एक मैसेंजर आरएनए अणु के पूरा होने से पहले, कोशिका को यह निर्णय लेना होता है कि इसे ठीक कहाँ से काटना है। 'पॉलीएडेनिलेशन' (polyadenylation) के रूप में ज्ञात यह निर्णय, अणु के अंत में पूंछ (tail) की लंबाई निर्धारित करता है। वह पूंछ इस बात के लिए निर्देशों के एक सेट की तरह कार्य करती है कि संदेश कितने समय तक रहना चाहिए, उसे कोशिका के भीतर कहाँ जाना चाहिए, और उसे प्रोटीन में कितनी कुशलता से अनुवादित किया जाना चाहिए। इस पूंछ की लंबाई बदलने से प्रोटीन का कार्य बदल सकता है या पूरी तरह से यह भी बदला जा सकता है कि कौन सा प्रोटीन बनेगा, बिना जीन की प्रतियों की संख्या बदले।
आइकैन स्कूल ऑफ मेडिसिन एट माउंट सिनाई के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब मानव मस्तिष्क में इस छिपी हुई आनुवंशिक विनियमन की परत का मानचित्रण किया है, जिससे यह पता चला है कि अल्जाइमर रोग में यह कैसे गलत होता है। 1,400 से अधिक मानव दाताओं से प्राप्त आनुवंशिक सामग्री का परीक्षण करके, उन्होंने पाया कि मस्तिष्क इन कटिंग पॉइंट्स (काटने के बिंदुओं) की एक विशाल और पहले से अज्ञात विविधता का उपयोग करता है। उनके कार्य से पता चलता है कि अल्जाइमर रोग में, मस्तिष्क केवल जीन को खो नहीं रहा है या उन्हें कम नहीं कर रहा है; यह अपने आनुवंशिक संदेशों की संरचना को मौलिक रूप से फिर से लिख रहा है। यह पुनलेखन विशिष्ट प्रकार की कोशिकाओं में होता है, जैसे कि वे न्यूरॉन्स जो विचार और स्मृति को संभालते हैं, और यह तब भी होता है जब कुल आनुवंशिक सामग्री अपरिवर्तित दिखाई देती है। अध्ययन बताता है कि रोग प्रक्रिया मस्तिष्क द्वारा अपने स्वयं के निर्देशों को संपादित करने के तरीके में एक सूक्ष्म लेकिन महत्वपूर्ण बदलाव है, एक ऐसी प्रक्रिया जिसे मानक आनुवंशिक परीक्षणों ने काफी हद तक अनदेखा कर दिया है।
इस खोज के पैमाने को समझने के लिए, शोधकर्ताओं को शून्य से एक नया मानचित्र बनाना पड़ा। उन्होंने 6.3 मिलियन व्यक्तिगत मस्तिष्क नाभिकों (nuclei) के डेटा का विश्लेषण किया, जो एक विशाल संग्रह है जिसने उन्हें ऐसे पैटर्न देखने की अनुमति दी जो छोटे अध्ययनों में अदृश्य थे। उन्होंने 108,000 से अधिक विशिष्ट कटिंग पॉइंट्स की पहचान की जहाँ मैसेंजर आरएनए अणु समाप्त होते हैं। इनमें से अधिकांश मौजूदा मानव जीनोम के किसी भी मानचित्र पर नहीं थे। वास्तव में, उनके द्वारा पाए गए कटिंग पॉइंट्स में से केवल लगभग एक-चौथाई ही वैज्ञानिकों द्वारा उपयोग किए जाने वाले मानक संदर्भ गाइडों में सूचीबद्ध थे। बाकी नए खोजे गए थे, जिनमें से कई अप्रत्याशित स्थानों पर स्थित थे, जैसे कि जीन के गहरे अंदर या निर्देश मैनुअल के सामान्य अंत से बहुत आगे। इस नए कैटलॉग ने खुलासा किया कि मस्तिष्क अपने संदेशों को संपादित करने में पहले की तुलना में कहीं अधिक लचीला है, जिसमें विभिन्न कोशिका प्रकार अपने कार्यों को सूक्ष्म रूप से नियंत्रित करने के लिए अलग-अलग कटिंग पॉइंट्स का उपयोग करते हैं।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने देखा कि अल्जाइमर रोग के बढ़ने के साथ यह संपादन प्रक्रिया कैसे बदलती है। उन्होंने उन कोशिकाओं में एक स्पष्ट और सुसंगत पैटर्न पाया जो मस्तिष्क के कार्य के लिए सबसे महत्वपूर्ण हैं। उत्तेजक न्यूरॉन्स (excitatory neurons), जो मस्तिष्क की प्राथमिक संचार कोशिकाएं हैं, और मस्तिष्क की निगरानी करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं में, रोग जीन के प्रारंभ से दूर स्थित कटिंग पॉइंट्स का उपयोग करने की ओर एक बदलाव का कारण बनता है। इसके परिणामस्वरूप मैसेंजर आरएनए अणुओं पर लंबी पूंछ बनती है। इसके विपरीत, कोशिकाएं उन कटिंग पॉइंट्स का उपयोग करना बंद कर देती हैं जो जीन के शुरुआत के करीब स्थित होते हैं, जिनमें जीन के भीतर छिपे बिंदु भी शामिल हैं। इस बदलाव का अर्थ है कि मस्तिष्क एक ही प्रोटीन के विभिन्न संस्करण बना रहा है, जो संभावित रूप से उनकी स्थिरता या कोशिका के भीतर उनके स्थान को बदल सकता है। यह परिवर्तन इतना व्यापक है कि यह हजारों जीनों को प्रभावित करता है, विशेष रूप से वे जो न्यूरॉन्स के बीच के कनेक्शन बनाने और बनाए रखने में शामिल हैं, जिन्हें सिनैप्स (synapses) कहा जाता है।
जो चीज़ इस खोज को विशेष रूप से महत्वपूर्ण बनाती है, वह यह है कि ये परिवर्तन कुल आनुवंशिक सामग्री के स्वतंत्र रूप से होते हैं। कई मामलों में, जीन की प्रतियों की संख्या समान रही, फिर भी संदेश को संपादित करने का तरीका नाटकीय रूप रूप से बदल गया। यह समझाता है कि क्यों केवल जीन प्रतियों को गिनने वाले पिछले अध्ययन इन महत्वपूर्ण परिवर्तनों का पता लगाने में विफल रहे। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि लंबी पूंछ और स्थानांतरित कटिंग पॉइंट्स का यह पैटर्न उनके विशिष्ट डेटा सेट का कोई संयोग नहीं था। उन्होंने स्वतंत्र समूहों के रोगियों और अन्य अध्ययनों से प्राप्त शुद्ध प्रतिरक्षा कोशिकाओं में भी यही परिवर्तन पाए। विभिन्न डेटासेट्स में निरंतरता यह सुझाव देती है कि आनुवंशिक संदेश का यह पुनर्निर्माण अल्जाइमर रोग की एक मुख्य विशेषता है, न कि केवल उम्र बढ़ने या अन्य कारकों का एक दुष्प्रभाव।
अध्ययन ने इस पुनलेखन के संभावित कारण की ओर भी संकेत किया। शोधकर्ताओं ने कट लगाने के लिए जिम्मेदार प्रोटीनों की जांच की और पाया कि प्रोटीनों का एक विशिष्ट समूह, जिसे क्लीवेज फैक्टर इम्प कॉम्प्लेक्स (cleavage factor Im complex) के रूप रूप में जाना जाता है, बीमार मस्तिष्क में अलग व्यवहार कर रहा था। विशेष रूप से, एक प्रोटीन जिसे NUDT21 कहा जाता है, अल्जाइमर के रोगियों के न्यूरॉन्स में अधिक सक्रिय था। यह प्रोटीन ज्ञात है कि यह प्रभाव डालता है कि कट कहाँ होता है, और इसकी बढ़ी हुई गतिविधि लंबी पूंछों और दूर स्थित कटिंग पॉइंट्स के उपयोग की ओर देखे गए बदलाव के साथ पूरी तरह मेल खाती है। हालांकि शोधकर्ता अभी निश्चित रूप से यह नहीं कह सकते कि यह प्रोटीन ही रोग का एकमात्र चालक है, लेकिन साक्ष्य दृढ़ता से संकेत देते हैं कि इस संपादन मशीनरी में व्यवधान अल्जाइमर में क्या गलत हो रहा है का एक प्रमुख हिस्सा है।
ये निष्कर्ष अल्जाइमर रोग मस्तिष्क को कैसे नुकसान पहुँचाता है, इस पर एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं। यह केवल जीन खोने या उनकी गतिविधि को कम करने का मामला नहीं है; यह आनुवंशिक निर्देशों के सटीक संपादन की विफलता है। मस्तिष्क की अपने संदेशों को सूक्ष्म रूप से नियंत्रित करने की क्षमता बाधित हो जाती है, जिससे ऐसे प्रोटीन का उत्पादन होता है जो शायद सही ढंग से कार्य न करें या सही स्थानों तक न पहुँचें। आरएनए की संरचना के भीतर छिपा हुआ यह आणविक पैथोलॉजी का स्तर, पारंपरिक विश्लेषण विधियों के लिए अदृश्य था। इस तंत्र को उजागर करके, शोधकर्ताओं ने रोग की अधिक पूर्ण तस्वीर प्रदान की है, जो यह बताती है कि मस्तिष्क कैसे विफल होता है और भविष्य के शोध के लिए द्वार खोलती है कि कैसे आनुवंशिक संदेशों के सही संपादन को बहाल किया जा सकता है।
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