Inverse design of chemical perturbations for desired cellular state transitions with GEMGen
यह शोध पत्र GEMGen को प्रस्तुत करता है, जो एक लार्ज लैंग्वेज मॉडल-आधारित फ्रेमवर्क है जो वांछित सेलुलर अवस्था परिवर्तनों को प्रेरित करने के लिए नवीन रासायनिक संरचनाओं को उत्पन्न करके परटर्बेशन बायोलॉजी (perturbation biology) में इनवर्स डिज़ाइन समस्या को हल करता है, और सफलतापूर्वक पशु मॉडलों में शक्तिशाली एंटीफाइब्रोटिक यौगिकों की पहचान और सत्यापन करता है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
वैज्ञानिक लंबे समय से यह समझने की कोशिश कर रहे हैं कि जीवन की मशीनरी को कैसे नियंत्रित किया जाए। कोशिकाएं स्थिर नहीं होतीं; वे गतिशील प्रणालियाँ हैं जो विभिन्न संकेतों के जवाब में एक स्वस्थ अवस्था से रोगग्रस्त अवस्था में, या एक विश्राम अवस्था से एक सक्रिय अवस्था में बदल सकती हैं। दशकों से, शोधकर्ताओं ने यह देखकर इन बदलावों का मानचित्रण किया है कि जब वे किसी विशिष्ट रासायनिक या आनुवंशिक संकेत से कोशिका को प्रभावित करते हैं तो क्या होता है। यह अग्रगामी दृष्टिकोण—एक परिवर्तन लागू करना और उसके परिणाम को देखना—अत्यंत सफल रहा है, जिसने डेटा के विशाल पुस्तकालय बनाए हैं जो हमें बताते हैं कि कोशिकाएं हजारों अलग-अलग पदार्थों के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। हालाँकि, एक अधिक कठिन चुनौती शेष है: पीछे की ओर काम करना। यदि एक शोधकर्ता जानता है कि कोशिका को फिर से स्वस्थ होने के लिए वास्तव में कैसे बदलना चाहिए, तो क्या वे उस विशिष्ट रसायन को खोज या बना सकते हैं जो उस परिवर्तन को करने के लिए मजबूर करेगा? यह 'इनवर्स डिज़ाइन' (विपरीत डिजाइन) की समस्या है, एक ऐसी खोज जहाँ लक्ष्य एक वांछित परिणाम से शुरू करना और उस उपकरण को खोजने के लिए पीछे की ओर काम करना है जो इसे संभव बनाता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब GEMGen नामक एक नए आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस फ्रेमवर्क के साथ इस चुनौती को स्वीकार किया है। केवल मौजूदा रसायनों की सूचियों को स्कैन करने के बजाय कि कौन से काम कर सकते हैं, यह प्रणाली नए रसायनों का आविष्कार करना सीखती है। शोधकर्ताओं ने मॉडल को रासायनिक यौगिकों और उनके द्वारा कोशिका की आनुवंशिक गतिविधि में उत्पन्न किए जाने वाले विशिष्ट परिवर्तनों के बीच संबंध के एक विशाल डेटा संग्रह पर प्रशिक्षित किया। इस संदर्भ में, आनुवंशिक गतिविधि का अर्थ उन हजारों जीनों से है जो एक कोशिका के भीतर चालू या बंद होते हैं, जिससे एक अनूठा हस्ताक्षर (सिग्नेचर) बनता है जो कोशिका की अवस्था को परिभाषित करता है। मॉडल ने उन हस्ताक्षरों को जटिल संख्याओं के रूप में नहीं, बल्कि जीनों की व्यवस्थित सूचियों के रूप में पढ़ना सीखा, ठीक वैसे ही जैसे निर्देशों के एक सेट को पढ़ा जाता है। इसके बाद, इसने उन निर्देशों को उन अणुओं की रासायनिक संरचनाओं में अनुवाद करना सीखा जो वांछित प्रभाव पैदा कर सकें।
इस दृष्टिकोण की शक्ति ज्ञात चीजों से परे देखने की इसकी क्षमता में निहित है। पारंपरिक दवा खोज अक्सर लाखों मौजूदा रसायनों का परीक्षण करने में शामिल होती है, इस उम्मीद में कि कोई मेल मिल जाएगा। इसके विपरीत, GEMGen पूरी तरह से नई आणविक संरचनाएं शून्य से बनाता है। परीक्षणों की एक श्रृंखला में, सिस्टम से ऐसे रसायन खोजने के लिए कहा गया जो विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों को उलट सकें। किसी ज्ञात दवा के आनुवंशिक हस्ताक्षर दिए जाने पर, मॉडल ने सफलतापूर्वक नए अणु उत्पन्न किए जो मूल दवा के संरचनात्मक रूप से समान थे। इससे भी अधिक प्रभावशाली बात यह है कि इसने ऐसे अणु भी खोजे जो रासायनिक रूप से भिन्न थे लेकिन एक ही जैविक तंत्र के माध्यम प्रकार से काम करते थे। यह सुझाव देता है कि सिस्टम ने केवल ज्ञात जोड़ों की सूची को याद करने के बजाय, इस बात के अंतर्निर्हित तर्क को सीख लिया है कि रसायन कोशिकाओं को कैसे प्रभावित करते हैं।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये कंप्यूटर-जनित विचार केवल सैद्धांतिक न हों, शोधकर्ता प्रयोगशाला की ओर बढ़े। उन्होंने पहले सिस्टम का परीक्षण तनाव के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया में शामिल एक आनुवंशिक मार्ग (पाथवे) पर किया। मॉडल को एक ऐसी कोशिका का आनुवंशिक हस्ताक्षर दिया गया जहाँ एक विशिष्ट सुरक्षात्मक जीन को बंद कर दिया गया था। इसने उस जीन की गतिविधि को बहाल करने के लिए नए रसायनों की एक सूची प्रस्तावित की। उम्मीदवारों में से, शोधकर्ताओं ने 'फ्लेवोकाविन सी' (flavokawain C) नामक एक अणु को चुना, जिसके बारे में पहले से ज्ञात नहीं था कि वह इस विशिष्ट मार्ग को सक्रिय करता है। जब उन्होंने मानव कोशिकाओं में इसका परीक्षण किया, तो अणु ने सफलतापूर्वक सुरक्षात्मक जीनों को चालू कर दिया, जिससे पुष्टि हुई कि AI ने सही ढंग से एक कार्यात्मक समाधान की पहचान की थी।
सबसे महत्वपूर्ण परीक्षण फाइब्रोसिस नामक एक बीमारी से संबंधित था, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ स्वस्थ ऊतक निशान (स्कार) बन जाते हैं और सख्त हो जाते हैं, जो अक्सर अंग विफलता का कारण बनते हैं। शोधकर्ताओं ने वांछित परिणाम को एक स्वस्थ, गैर-निशान वाली अवस्था में लौटने के रूप में परिभाषित किया। उन्होंने GEMGen से ऐसे रसायन डिजाइन करने के लिए कहा जो फाइब्रोसिस के आनुवंशिक हस्ताक्षर को उलट सकें। सिस्टम ने उम्मीदवारों की एक सूची तैयार की, जिनमें से कुछ विज्ञान के लिए पूरी तरह से नई थीं। टीम ने इन नवीन अणुओं में से सत्रह को शून्य से संश्लेषित किया। सेल प्रयोगों में, आठ ने सफलतापूर्वक निशान के लक्षणों को कम किया, जो नई रासायनिक खोजों के लिए उल्लेखनीय रूप से उच्च सफलता दर है।
इन नए अणुओं में से एक, जिसे GEMGen-010 नाम दिया गया, को आगे के अध्ययन के लिए चुना गया। शोधकर्ताओं ने चूहों पर इसका परीक्षण किया जिनमें लिवर फाइब्रोसिस विकसित होने के लिए प्रेरित किया गया था। उपचार दो सप्ताह तक प्रतिदिन दिया गया। परिणामों ने लिवर के ऊतकों में निशान के स्पष्ट कमी को दिखाया। उपचारित चूहों में लिवर क्षति के स्तर कम थे और उन्होंने फाइब्रोसिस से जुड़े आनुवंशिक परिवर्तनों के उलटने का प्रदर्शन किया। महत्वपूर्ण रूप से, इस अणु को इसके प्रारंभिक सृजन के बाद संशोधित या अनुकूलित नहीं किया गया था; यह ठीक वैसा ही काम करता था जैसा AI ने इसे डिजाइन किया था।
यह कार्य यह प्रदर्शित करता है कि कृत्रिम बुद्धिमत्ता का उपयोग ऐसे रासायनिक हस्तक्षेपों को डिजाइन करने के लिए किया जा सकता है जो न केवल मौजूदा दवाओं के रूपांतरण हैं, बल्कि विशिष्ट जैविक परिणाम उत्पन्न करने में सक्षम पूरी तरह से नई संरचनाएं भी हैं। एक कोशिका की वांछित अवस्था को निर्देशों के एक सेट के रूप में मानकर, सिस्टम संभव रासायनिक संरचनाओं के विशाल स्थान में समाधान खोजने के लिए आगे बढ़ सकता है जिन्हें पहले कभी देखा नहीं गया है। हालांकि इस अध्ययन ने लिवर फाइब्रोसिस और तनाव प्रतिक्रिया जैसी विशिष्ट स्थितियों पर ध्यान केंद्रित किया, लेकिन यह पद्धति चिकित्सा के लिए एक नया मार्ग सुझाती है: एक ऐसा मार्ग जहाँ लक्ष्य पहले परिभाषित किया जाता है, और उसे प्राप्त करने के उपकरण उस लक्ष्य के अनुरूप आविष्कार किए जाते हैं।
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