TNFR1 signaling is required for the consolidation of fear extinction memory during the resolution phase of neuroinflammation
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि TNFR1 सिग्नलिंग न्यूरोइन्फ्लेमेशन के समाधान चरण के दौरान हिप्पोकैम्पल BDNF-मध्यस्थ प्रतिपूरक प्रतिक्रिया को सुगम बनाकर भय विलोपन स्मृति (fear extinction memory) को सुदृढ़ करने के लिए आवश्यक है, क्योंकि इसकी अनुपस्थिति सक्रिय क्रोनिक इन्फ्लेमेशन की कमी के बावजूद संज्ञानात्मक अनम्यता (cognitive inflexibility) की ओर ले जाती है।
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मस्तिष्क एक स्थिर अंग नहीं है; यह एक जीवित परिदृश्य है जो अनुभव के जवाब में खुद को लगातार नया आकार देता है, जिसे प्लास्टिसिटी (plasticity) कहा जाता है। पुनर्गठित होने की यह क्षमता सीखने के लिए आवश्यक है, लेकिन यह नाजुक भी है। जब शरीर किसी संक्रमण से लड़ता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली रक्षा कार्यों के समन्वय के लिए साइटोकाइन्स (cytokines) नामक रासायनिक संकेतों को छोड़ती है। ये संकेत मस्तिष्क में भी प्रवेश कर सकते हैं, जिससे न्यूरोइन्फ्लेमेशन (neuroinflammation) की स्थिति उत्पन्न होती है। हालांकि यह प्रतिक्रिया अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन इसकी अक्सर एक संज्ञानात्मक कीमत चुकानी पड़ती है, जिससे अस्थायी मानसिक धुंधलापन, स्मृति लोप या ध्यान केंद्रित करने में कठिनाई होती है। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से यह समझा है कि इस सूजन का तीव्र चरण, जब शरीर सक्रिय रूप से किसी खतरे से लड़ रहा होता है, सोचने की प्रक्रिया को बाधित करता है। हालांकि, एक शांत रहस्य अभी भी बना हुआ है: जब बुखार उतर जाता है और प्रतिरक्षा प्रणाली शांत हो जाती है, तो उसके बाद मस्तिष्क की सीखने और भूलने की क्षमता का क्या होता है? क्या मस्तिष्क बस सामान्य हो जाता है, या इस प्रतिरक्षा युद्ध के अवशेष डर और सुरक्षा को संसाधित करने के हमारे तरीके पर एक छिपा हुआ निशान छोड़ देते हैं?
साओ पाउलो विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने विशेष रूप से इस समय के अंतराल को खोजने के लिए काम किया, जिसे 'रिजोल्यूशन फेज' (resolution phase) कहा जाता है, जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली धीरे-धीरे शांत हो रही होती है लेकिन मस्तिष्क अभी भी उबर रहा होता है। उन्होंने एक विशिष्ट प्रोटीन रिसेप्टर TNFR1 पर ध्यान केंद्रित किया, जो मस्तिष्क की कोशिकाओं की सतह पर एक स्विच के रूप में कार्य करता है ताकि ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (tumor necrosis factor) नामक एक प्रमुख प्रतिरक्षा संदेशवाहक से संकेत प्राप्त कर सके। जबकि यह रिसेप्टर अपनी प्रारंभिक, आक्रामक सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को संचालित करने के लिए प्रसिद्ध है, रिकवरी के बाद के चरणों में इसकी भूमिका स्पष्ट नहीं थी। जांच करने के लिए, शोधकर्ताओं ने नर चूहों के एक समूह का उपयोग किया, जिनमें से कुछ को इस रिसेप्टर की कमी के लिए आनुवंशिक रूप से तैयार किया गया था। उन्होंने इन जानवरों को एक नियंत्रित प्रतिरक्षा चुनौती के संपर्क में लाया, जिसमें उन्हें एक ऐसे पदार्थ का इंजेक्शन दिया गया जो बैक्टीरिया के संक्रमण की नकल करता है, जिससे बीमारी की एक अस्थायी स्थिति पैदा हुई जो तीन दिनों तक चली। एक बार जब चूहों का वजन और सामान्य व्यवहार वापस आ गया, तो वैज्ञानिकों ने उनके मन का परीक्षण करना शुरू किया, विशेष रूप से यह देखने के लिए कि वे उस डर को भूलना कैसे सीखते जिसे उन्हें सिखाया गया था।
प्रयोग की शुरुआत चूहों को एक विशिष्ट कमरे को हल्के, हानिरहित बिजली के झटके के साथ जोड़ने (associate) की शिक्षा देकर हुई। इस संदर्भ में, चूहों ने सीखा कि जब भी उन्हें फिर से उस कमरे में रखा जाता है, तो वे डर के मारे जम जाते हैं। शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या चूहे यह सीख सकते थे कि डर अब आवश्यक नहीं है। इस प्रक्रिया को 'फियर एक्सटिंक्शन' (fear extinction) कहा जाता है, जिसमें यह सीखना शामिल है कि एक पहले से डरावनी स्थिति अब सुरक्षित है। वैज्ञानिकों ने देखा कि हालांकि प्रारंभिक प्रतिरक्षा चुनौती ने सभी चूहों के लिए प्रशिक्षण सत्र के दौरान इस नए सुरक्षा पाठ को सीखने में कठिनाई पैदा की, लेकिन अगले दिन एक महत्वपूर्ण अंतर सामने आया। जिन चूहों में TNFR1 रिसेप्टर मौजूद था, वे सुरक्षा के इस नए अनुभव को पुख्ता करने में सक्षम थे। उन्हें याद रहा कि कमरा सुरक्षित था और परीक्षण के दौरान वे नहीं जमे। इसके विपरीत, TNFR1 रिसेप्टर की कमी वाले चूहे इस सबक को बनाए रखने में विफल रहे। समान प्रशिक्षण से गुजरने के बावजूद, वे सुरक्षा संकेत को भूल गए और इस तरह व्यवहार करना जारी रखा जैसे कि वे अभी भी खतरे में हों।
यह नए सबक को याद रखने में विफलता सामान्य भ्रम या चिंता के कारण नहीं थी। शोधकर्ताओं ने नई वस्तुओं को पहचानने की चूहों की क्षमता और उनके सामान्य चिंता स्तरों की जांच की, और समूहों के बीच कोई अंतर नहीं पाया। समस्या सीखने की क्षमता के बजाय, डर को भूलने की स्मृति को समेकित (consolidate) करने या लॉक करने की क्षमता से जुड़ी थी। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, टीम ने चूहों के मस्तिष्क के भीतर देखा, तीन प्रमुख क्षेत्रों पर ध्यान केंद्रित किया: प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, अमिगडाला और हिप्पोकैम्पस। उन्होंने पाया कि मस्तिष्क सक्रिय या उग्र सूजन की स्थिति में नहीं था। वहां सहायक कोशिकाओं की कोई व्यापक सूजन नहीं थी, और सूजन संबंधी रसायनों का स्तर काफी हद तक सामान्य स्तर पर लौट आया था या सामान्य से थोड़ा नीचे गिर गया था। मस्तिष्क युद्ध नहीं लड़ रहा था; वह शांत रिकवरी की स्थिति में था।
हालांकि, बिना रिसेप्टर वाले चूहों में एक महत्वपूर्ण रासायनिक संकेत गायब था। स्वस्थ चूहों में, जो प्रतिरक्षा चुनौती से उबर चुके थे, हिप्पोकैम्पस—जो स्मृति के लिए एक महत्वपूर्ण क्षेत्र है—में BDNF नामक प्रोटीन में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई, जो मस्तिष्क की कोशिकाओं के लिए एक उर्वरक (fertilizer) के रूप में कार्य करता है, जिससे उन्हें बढ़ने और नए कनेक्शन बनाने में मदद मिलती है। BDNF में यह वृद्धि मस्तिष्क के स्वयं की मरम्मत करने और सुरक्षा की नई स्मृति का समर्थन करने के तरीके के रूप में दिखाई दी। TNFR1 रिसेप्टर की कमी वाले चूहों में, यह प्रतिपूरक वृद्धि कभी नहीं हुई। भले ही इन चूहों के पास BDNF संकेत प्राप्त करने के लिए पर्याप्त रिसेप्टर्स थे, लेकिन संकेत स्वयं अनुपस्थित था। इस न्यूरोट्रोफिक सहायता के बिना, मस्तिष्क इस नए शिक्षण को स्थिर नहीं कर सका, जिससे डर की स्मृति बरकरार रही और सुरक्षा की नई स्मृति कमजोर रह गई।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि TNFR1 रिसेप्टर मस्तिष्क के जीवन चक्र में दोहरी भूमिका निभाता है। संक्रमण के चरम के दौरान, यह प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को चलाने में मदद करता है। लेकिन एक बार खतरा बीत जाने के बाद, वही रिसेप्टर मस्तिष्क की मरम्मत तंत्र को सक्रिय करने के लिए आवश्यक है। यह प्रतिरक्षा प्रणाली और मस्तिष्क की अनुकूलन क्षमता के बीच एक सेतु के रूप में कार्य करता है, यह सुनिश्चित करता है कि मस्तिष्क तनाव के बाद स्मृति निर्माण का समर्थन करने के लिए आवश्यक रासायनिक प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सके। अध्ययन इंगित करता है कि चूहों में देखी गई संज्ञानात्मक अनम्यता (cognitive inflexibility) निरंतर सूजन के कारण नहीं थी, बल्कि रिकवरी प्रक्रिया को शुरू करने में विफलता के कारण थी। मस्तिष्क सीखने के लिए तैयार था, लेकिन बिना उस विशिष्ट संकेत के जो TNFR1 रिसेप्टर द्वारा प्रदान किया जाता है, वह उस न्यूरल पाथवे को बनाने में सक्षम नहीं था जिसकी आवश्यकता यह याद रखने के लिए थी कि खतरा टल गया है। यह रिकवरी प्रक्रिया में एक विशिष्ट और महत्वपूर्ण खिड़की को उजागर करता है जहाँ मस्तिष्क की ठीक होने और अनुकूलन करने की क्षमता प्रतिरक्षा प्रणाली और स्मृति केंद्रों के बीच एक सटीक आणविक संवाद पर निर्भर करती है।
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