Novel chemical scaffolds for influenza A M2 ion channel blockers beyond adamantanes
यह समीक्षा इन्फ्लुएंजा ए एम2 (M2) आयन चैनल अवरोधकों के रूप में उभरते गैर-एडमेंटेन (non-adamantane) रासायनिक स्कैफोल्ड्स का परीक्षण करती है, जो उनकी संरचनात्मक विशेषताओं, बाइंडिंग मोड और अगली पीढ़ी के एंटीवायरल के विकास के लिए व्यापक एडमेंटेन प्रतिरोध को दूर करने की क्षमता पर प्रकाश डालती है।
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हर सर्दियों में, इन्फ्लुएंजा वायरस मानव आबादी में फैल जाते हैं, जिससे बुखार, दर्द और थकान होती है, और गंभीर मामलों में, श्वसन विफलता (रेस्पिरेटरी फेलियर) का कारण बनते हैं। हालांकि टीके सुरक्षा प्रदान करते हैं, लेकिन वायरस लगातार अपना स्वरूप बदलता रहता है, और अक्सर उन शॉट्स को मात दे देता है जो इसे रोकने के लिए बनाए गए हैं। इस निरंतर विकास का अर्थ है कि वैज्ञानिकों को संक्रमण के इलाज के लिए एंटीवायरल दवाओं पर भी निर्भर रहना होगा। दशकों तक, फ्लू वायरस का एक विशिष्ट हिस्सा इन दवाओं के लिए प्राथमिक लक्ष्य के रूप में कार्य करता रहा है: वायरस के बाहरी खोल में धंसी हुई एक छोटी सी नली (चैनल)। यह चैनल, जिसे M2 प्रोटीन के रूप में जाना जाता है, एक गेट की तरह काम करता है जो वायरस के अंदर एसिड को प्रवेश करने देने के लिए खुलता है, जो वायरस के लिए अपने आनुवंशिक पदार्थ को मुक्त करने और एक नई कोशिका को संक्रमित करने की प्रक्रिया शुरू करने के लिए आवश्यक कदम है। यदि इस गेट को अवरुद्ध किया जा सकता है, तो वायरस अपनी प्रतिकृति (रेप्लिकेशन) नहीं बना पाएगा।
कई वर्षों तक, डॉक्टरों ने इन्फ्लुएंजा का इलाज अडामेंटेन (adamantane) नामक एक कठोर, पिंजरे जैसी रासायनिक संरचना पर आधारित दवाओं के वर्ग से किया। अमाटाडाइन (amantadine) जैसी इन दवाओं ने एसिड को अंदर आने से रोकने के लिए M2 चैनल को भौतिक रूप से जाम करके काम किया। हालांकि, वायरस अनुकूलन का एक उस्ताद है। अपने आनुवंशिक कोड में छोटे बदलावों के माध्यम से, इसने ऐसे उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) विकसित किए जिन्होंने चैनल को नया आकार दे दिया, जिससे अडामेंटेन दवाएं बेकार हो गईं। आज, बहने वाले फ्लू के अधिकांश स्ट्रेन इन पुरानी उपचार पद्धतियों के प्रति प्रतिरोधी हैं, जिससे हमारे चिकित्सा शस्त्रागार में एक महत्वपूर्ण कमी रह गई है। अब इस चैनल को किसी अलग तरीके से रोकने के लिए नए समाधान खोजने की खोज जारी है, एक ऐसा तरीका जिसे वायरस आसानी से चकमा न दे सके।
शोधकर्ता वनेसा शू, इयान टिटजेन, वोल्फगैंग सिप्पल और फिडेले एनटी-कांग द्वारा की गई एक हालिया समीक्षा नवीनतम समाधान खोजने के प्रयासों का परीक्षण करती है। टीम ने उन विभिन्न रासायनिक संरचनाओं का सर्वेक्षण किया जो पुराने अडामेंटेन पिंजरे पर निर्भर नहीं हैं। उनका लक्ष्य ऐसे यौगिकों (कंपाउंड्स) की पहचान करना था जो M2 चैनल में फिसल सकें और इसके कार्य को रोक सकें, भले ही वायरस उत्परिवर्तित हो गया हो। समीक्षा इस बात पर प्रकाश डालती है कि अडामेंटेन दवाएं इसलिए विफल रहीं क्योंकि वायरस ने चैनल के आंतरिक भाग के आकार को बदल दिया था, जबकि नई रासायनिक आकृतें छेद को बंद करने या प्रोटॉन के प्रवाह को बाधित करने के अन्य तरीके ढूंढ सकती हैं।
शोधकर्ताओं ने पाया कि सफल नए उम्मीदवारों में अक्सर एक विशिष्ट डिजाइन होता है: एक हाइड्रोफोबिक (जल-विकर्षक) पूंछ जो चैनल में फिट होती है, जो एक ध्रुवीय (पोलर) सिर से जुड़ी होती है जो चैनल की आंतरिक परत के साथ परस्पर क्रिया करती है। एक आशाजनक दृष्टिकोण में अडामेंटेन संरचना को ही संशोधित करना शामिल था, जिसमें उस पर विभिन्न रासायनिक समूहों को जोड़ना था। उदाहरण के लिए, कुछ यौगिकों ने मानक अमीन समूह को अन्य ध्रुवीय अणुओं से बदल दिया, जिसने प्रयोगशाला परीक्षणों में चैनल को रोकने की बेहतर क्षमता दिखाई। अन्य ने अडेंटेन कोर को धातु आयनों के साथ जोड़ा या इसे प्राकृतिक पौधों के यौगिकों से जोड़ा, जिससे ऐसे हाइब्रिड बने जो मूल दवाओं द्वारा पराजित किए गए वायरस के उत्परिवर्तित संस्करणों से जुड़ सकते थे।
पुराने डिजाइन को बदलने के अलावा, समीक्षा में पूरी तरह से नए रासायनिक परिवारों की खोज का विवरण दिया गया है। वैज्ञानिकों ने हजारों विभिन्न पदार्थों का परीक्षण किया, जिनमें समुद्री जीवों और पौधों जैसे प्राकृतिक स्रोतों से प्राप्त पदार्थ भी शामिल थे। कुछ गैर-अडामेंटेन यौगिकों, जैसे कि सैलिनोमाइसिन (salinomycin) नामक अणु और चेबुलैजिक एसिड (chebulagic acid) के रूप में ज्ञात दूसरे अणु ने M2 चैनल के कार्य को रोकने की क्षमता प्रदर्शित की। फ्लू वायरस चैनल को व्यक्त करने के लिए इंजीनियर की गई यीस्ट कोशिकाओं का उपयोग करते हुए प्रयोगशाला प्रयोगों में, ये यौगिक सामान्य वृद्धि को बहाल करने में सक्षम थे, जो सुझाव देते हैं कि उन्होंने सफलतापूर्वक चैनल की गतिविधि को अवरुद्ध कर दिया। अन्य अध्ययनों ने कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग यह अनुमान लगाने के लिए किया कि नए अणु चैनल में कैसे फिट होंगे, जिससे उन सिंथेटिक यौगिकों के निर्माण में मार्गदर्शन मिला जो S31N वेरिएंट जैसे विशिष्ट उत्परिवर्तनों को लक्षित कर सकें, जो वर्तमान में अधिकांश दवा प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार है।
यह शोध पत्र इस बात पर भी जोर देता है कि एक टेस्ट ट्यूब में चैनल को रोकने वाले अणु को खोजना केवल पहला कदम है। वायरस एक जीवित कोशिका के भीतर एक जटिल वातावरण में मौजूद होता है, और एक दवा को अपने लक्ष्य तक पहुँचने के लिए शरीर की यात्रा में जीवित रहना चाहिए। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि कुछ यौगिकों ने मजबूत चैनल-अवरोधक गतिविधि दिखाई लेकिन सेल कल्चर में कमजोर एंटीवायरल प्रभाव दिखाया, जो यह सुझाव देता है कि चैनल को रोकना दवा की सफलता को निर्धारित करने वाला एकमात्र कारक नहीं है। समीक्षा बताती है कि M2 प्रोटीन गतिशील है, जो अपने परिवेश की अम्लता के आधार पर अपना आकार बदलता है, जो इसे एक आदर्श ताला डिजाइन करने के लिए एक कठिन पहेली बनाता है।
इन चुनौतियों के बावजूद, समीक्षा निष्कर्ष निकालती है कि फ्लू दवाओं के लिए रासायनिक स्थान का विस्तार हो रहा है। अडामेंटेन पर एकल-आ minded फोकस से हटकर और विविध रासायनिक स्कैफोल्ड्स की खोज करके, वैज्ञानिक वायरस के साथ परस्पर क्रिया करने के नए तरीके खोज रहे हैं। निष्कर्ष बताते हैं कि अगली पीढ़ी के एंटीवायरल की पहचान करने के लिए संरचनात्मक जीव विज्ञान, कंप्यूटर मॉडलिंग और हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग का संयोजन आवश्यक है। हालांकि अभी तक किसी भी नए एकल ड्रग ने नैदानिक अभ्यास में पुराने उपचारों की जगह नहीं ली है, लेकिन इन विविध रासायनिक उम्मीदवारों का संचय इन्फ्लुएंजा से लड़ने के लिए नए उपचार विकसित करने हेतु एक मजबूत आधार प्रदान करता है। आगे का रास्ता उपलब्ध रासायनिक उपकरणों को और अधिक विविध बनाने में निहित है, यह सुनिश्चित करते हुए कि जैसे-जैसे वायरस विकसित होता है, हमारे पास उसके द्वारों को बंद करने के लिए नई चाबियाँ तैयार रहें।
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